盧秋菊 李旭丹 方海明 林凱栓 李培苗

原發(fā)性肝癌為常見惡性腫瘤, 有效的治療是延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵, 當前尚缺乏某種單一的、能完全控制腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移的治療手段, 因此多采用綜合治療方案［1］?；熓侵型砥诟伟┑闹匾委熓侄? TACE 在原發(fā)性肝癌的治療中應(yīng)用廣泛, 但介入治療中可用的化療藥物種類較多, 不同種類的化療藥物療效存在一定差異, 這造成醫(yī)師選擇藥物時面臨一些困難。隨著肝癌細胞耐藥基因的表達增加, 肝癌細胞對化療藥物的敏感性逐漸下降, 臨床上需要尋求更為高效的聯(lián)合治療策略。近年來, 隨著生物制劑的快速發(fā)展, 靶向分子藥物及免疫療法不斷被開發(fā)并用于臨床, 以程序性死亡受體1(PD-1)為靶點的免疫抑制劑類藥物在腫瘤治療中的效果不斷被認可［2,3］。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌的臨床療效, 為提高原發(fā)性肝癌的治療效果, 延長患者的生存期提供一定參考, 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 納入2020 年4 月～2021 年4 月本院收治的40 例原發(fā)性肝癌患者, 按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組, 每組20 例。觀察組中男12 例, 女8 例；年齡34～75 歲, 中位年齡55 歲。對照組中男15 例,女5 例；年齡35～75 歲, 中位年齡56 歲。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1. 2 納入及排除標準 納入標準：①符合原發(fā)性肝癌診斷標準, 并經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢證實為晚期原發(fā)性肝癌患者；②巴塞羅那分期(BCLC)C 期；③肝功能Child-Pugh 分級A 級和B 級；④ECOG 評分0～2 分；⑤未經(jīng)抗腫瘤治療的患者；⑥年齡≥18 周歲；⑦知情同意本研究。排除標準：①有其他惡性腫瘤史；②對本方案藥物過敏, 或不能耐受本研究中的靶向藥或PD-1 藥物者；③妊娠或哺乳期婦女；④采用靶向藥物、手術(shù)等方式治療患者；⑤多次采用TACE 治療更改為灌注治療的患者。

1. 3 方法 對照組實施TACE 治療, 具體操作如下：將微導(dǎo)管插至腸系膜上動脈, 導(dǎo)管端口盡可能靠近腫瘤, 觀察除了肝動脈以外是否存在其他血供。將表柔比星20 mg/m2+卡鉑20 mg/m2+碘化油10 ml 乳化液栓塞腫瘤供血動脈, 當腫瘤染色消失后停止, 追加明膠海綿顆粒, 直至供血動脈殘干。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加卡瑞利珠單抗治療, 先行TACE, 術(shù)后給予注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司, 國藥準字S20190027, 規(guī)格：200 mg/瓶)3 mg/kg 靜脈滴注, 持續(xù)60 min/次, 每2 周治療1 次, 疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性時停止。2 周為1 個療程, 共治療4 個療程。

1. 4 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療效果,AFP、CEA、CA199 水平, 不良反應(yīng)發(fā)生情況, 生存率。療效判定標準：治療后, 病灶完全消失持續(xù)＞4 周為完全緩解；腫瘤最大直徑和最大徑的乘積減?。?0%為部分緩解；腫瘤兩徑乘積變化程度減少25%～50%為疾病穩(wěn)定；病灶無改善或惡化為疾病進展［4］。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。檢測兩組患者治療前及治療1、3 個月的AFP、CEA、CA199 水平。不良反應(yīng)包括反應(yīng)性皮膚毛細血管增生、食欲下降、腹瀉、乏力、促甲狀腺素升高、白細胞降低。統(tǒng)計兩組隨訪6、12 個月的生存率。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療效果比較 隨訪12 個月, 觀察組疾病控制率高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較［n(%)］

2. 2 兩組患者AFP、CEA、CA199 水平比較 治療前, 兩組患者的AFP、CEA、CA199 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療1、3 個月, 觀察組AFP、CEA、CA199 水平均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者AFP、CEA、CA199 水平比較( ±s)

表2 兩組患者AFP、CEA、CA199 水平比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)時間AFP(μg/L)CEA(μg/L)CA199(U/ml)觀察組20治療前808.46±90.4448.35±8.7724.88±3.52治療1 個月 380.76±72.25a 36.78±6.06a 18.06±2.57a治療3 個月 203.31±61.43a30.77±4.24a 11.34±2.72a對照組20治療前813.64±95.3649.42±7.9625.30±4.43治療1 個月484.87±84.9643.38±5.9722.37±3.16治療3 個月367.64±75.3836.38±5.6117.78±2.40

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組未見免疫相關(guān)不良反應(yīng), 觀察組18 例患者出現(xiàn)免疫不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為90.00%(18/20), 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組Ⅰ級不良反應(yīng)12 例, Ⅱ級不良反應(yīng)6 例, 不良反應(yīng)以反應(yīng)性皮膚毛細血管增生居多。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2. 4 兩組患者生存率比較 隨訪6 個月, 觀察組生存20 例(100.00%)；對照組生存18 例(90.00%), 兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪12個月, 觀察組生存率100.00%(20/20)高于對照組的75.00%(15/20), 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

對包膜完整、單個巨型塊腫瘤、單一動脈供血且血供豐富的肝癌病灶采用TACE 治療可取得顯著的治療效果。但是一些患者單純應(yīng)用TACE 治療的療效并不理想, 特別是病灶無包膜、包膜受侵犯、子結(jié)節(jié)的肝癌患者, 這些患者即便是經(jīng)過多次TACE 治療, 仍能發(fā)現(xiàn)存活的癌細胞［5,6］。PD-1 抗體藥物是當前免疫治療的代表藥物, 與傳統(tǒng)化療相比, PD-1 抗體藥物引起的毒副作用更少, 且療效較為持久, 具有廣譜性的特點, 上述優(yōu)點肯定了PD-1 抗體藥物在原發(fā)性肝癌治療中的效果, 可延長患者的生存期［7］?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的人源化免疫抗體藥物, Ⅰ期臨床試驗應(yīng)用于原發(fā)性肝細胞癌中已經(jīng)證實具有恢復(fù)機體抗腫瘤免疫力的作用［8,9］?？ㄈ鹄閱慰箍赏ㄟ^抑制CD39、PD-1 陽性表達來改善臨床預(yù)后［10］。

肝癌治療未來很長一段時間內(nèi)以手術(shù)為基礎(chǔ),聯(lián)合放化療、介入治療及免疫治療, 但化療效果差且副作用較大, 介入治療仍為最常用治療手段, 選擇治療藥物時還應(yīng)考慮患者耐受能力、藥物治療效果, 近年來免疫治療為中晚期腫瘤的治療提供了新的思路［11-13］。本次研究結(jié)果顯示, 卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效顯著, 該方案的疾病控制率高于單純TACE, 可提高患者的生存率, 下調(diào)血清腫瘤標志物表達水平。

在對惡性腫瘤進行治療時, 使用免疫療法必須考慮到由此引起的不良反應(yīng)［14］。本次研究中, 卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療后, 患者均出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng), 其發(fā)生率達到90.00%, 不良反應(yīng)主要為反應(yīng)性皮膚毛細血管增生, 少見食欲下降及腹瀉、乏力等不良反應(yīng),Ⅰ級不良反應(yīng)12 例, Ⅱ級不良反應(yīng)6 例, 提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌存在不良反應(yīng)風(fēng)險,且不良反應(yīng)發(fā)生率高, 但不良反應(yīng)較為輕微, 患者的耐受性良好。黃燦等［15］報道, 卡瑞利珠單抗應(yīng)用于腫瘤治療中的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率較高, 但程度較輕,其中以肝癌的發(fā)生率最高。本次研究的不良反應(yīng)基本與相關(guān)研究的觀點一致。

綜上所述, 卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于單純TACE, 可提高疾病控制率及患者生存率, 該療法存在一定的不良反應(yīng), 但患者可較好耐受, 其安全性良好。