吳 怡,朱 潔,牛文婷

(1. 張家港市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 張家港 215600;2. 句容市中醫(yī)院,江蘇 句容 212444;3. 南京市浦口區(qū)中醫(yī)院,江蘇 南京 211800)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性炎癥性疾病,其特征是關(guān)節(jié)腫脹和疼痛、滑膜炎癥、軟骨和骨骼結(jié)構(gòu)變形以及自身反應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)[1]。隨著人口老齡化的加劇,全球RA的發(fā)病率逐漸上升,且女性比男性更易患病,50～60歲人群患病風(fēng)險(xiǎn)相對較高[2]。RA的治療選擇包括非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質(zhì)類固醇和免疫調(diào)節(jié)劑。然而,盡管過去幾十年在RA藥物治療方面取得了進(jìn)展,但基于單靶點(diǎn)和癥狀的藥物,尤其是糖皮質(zhì)激素,經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng),導(dǎo)致藥物臨床使用受限[3-5]。健脾化痰通絡(luò)方是張家港市中醫(yī)醫(yī)院在長期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的治療RA的有效方,可有效緩解臨床RA患者癥狀。本研究觀察了該方聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA的療效,并通過客觀指標(biāo)的檢測探討其可能作用機(jī)制,旨在為臨床提供更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[6]及相關(guān)檢查確診為RA,疾病處于活動(dòng)期;符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中脾虛痰濕瘀阻診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥為骨節(jié)腫脹劇痛,遇寒加重;次癥為關(guān)節(jié)屈伸不利,僵硬麻木,肢冷,畏寒;舌脈:舌淡苔白,脈弦數(shù)。②年齡18～75歲。③患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴狼瘡性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病者;②伴其他臟器嚴(yán)重功能障礙者;③伴血液系統(tǒng)疾病及肝腎功能異常者;④骨關(guān)節(jié)炎、妊娠或哺乳期者;⑤不能按規(guī)定服藥或服藥期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.3一般資料 研究在遵守《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求前提下,選取2019年10月—2021年5月在張家港市中醫(yī)醫(yī)院治療的RA患者106例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對照組53例,男16例,女37例;年齡25～70(57.2±7.3)歲;病程1.0～12.0(6.8±3.5)年;伴高血壓12例,糖尿病8例。研究組53例,男12例,女41例;年齡28～72(59.0±8.2)歲;病程1.2～14.0(7.2±3.8)年;伴高血壓10例,糖尿病9例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 對照組:口服來氟米特片(美羅藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080047,規(guī)格:10 mg/片)2片/次和塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20140072,規(guī)格:200 mg/片)1片/次,均每天1次,治療周期3個(gè)月。研究組:西藥治療同對照組,同時(shí)給予健脾化痰通絡(luò)方煎劑口服3個(gè)月。組方:柴胡18g、莪術(shù)9g、生白術(shù)9g、川芎6 g、天麻12 g、澤蘭12 g、澤瀉12 g、薏苡仁15 g、厚樸花9 g、雞內(nèi)金12 g、煅牡蠣15 g、炒當(dāng)歸12 g、雞血藤15 g、防風(fēng)6 g、防己6 g、粉萆薢15 g、葛根15 g、茯苓15 g、牛膝15 g。四肢偏重者加桂枝15 g、牛膝15 g,腫脹甚者加半夏30 g,關(guān)節(jié)變形者加海馬6 g。每日1劑,分早晚服。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)證候積分 治療前后對2組患者中醫(yī)主癥(骨節(jié)腫脹劇痛、遇寒加重)和次癥(關(guān)節(jié)屈伸不利、僵硬麻木、肢冷、畏寒)進(jìn)行半定量評分,主癥按0分、2分、4分、6分評定,次癥按0分、1分、2分、3分評定,總分越高提示癥狀越重[7]。

1.5.2關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵情況 記錄2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和晨僵時(shí)間。

1.5.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測類風(fēng)濕因子(RF)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平,采用全自動(dòng)(魏氏法)血沉動(dòng)態(tài)分析儀檢測紅細(xì)胞沉降率(ESR),采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+。

1.5.4臨床療效 治療結(jié)束后,根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利等癥狀的好轉(zhuǎn)程度和中醫(yī)證候評分評定臨床療效。顯效:主癥和次癥基本消失,中醫(yī)證候積分下降>70%;有效:主癥和次癥有所好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分下降30%～70%;無效:主癥和次癥無明顯變化,中醫(yī)證候積分降低<30%。

1.5.5不良反應(yīng) 監(jiān)測2組患者治療期間血尿便常規(guī)和肝腎功能,記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)證候積分比較 治療后,2組患者中醫(yī)證候積分均明顯降低(P均<0.05),且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組關(guān)節(jié)疼痛和腫脹指數(shù)及晨僵時(shí)間比較治療后,2組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)均明顯降低(P均<0.05),晨僵時(shí)間均明顯縮短(P均<0.05),且研究組各指標(biāo)較對照組改善更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后癥狀與體征比較

2.32組RF、ESR比較 治療后,2組患者RF、ESR均明顯降低(P均<0.05),且研究組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后RF、ESR比較

2.42組炎癥因子水平比較 治療后,2組患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平均明顯降低(P均<0.05),且研究組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.52組免疫功能指標(biāo)比較 治療后,2組患者CD3+、CD4+均顯著升高(P均<0.05),CD8+均顯著降低(P均<0.05)。與對照組比較,研究組治療后CD3+、CD4+更高(P均<0.05),CD8+更低(P<0.05)。見表5。

表5 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.62組臨床療效比較 治療后,研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療3個(gè)月后臨床療效比較 例( %)

2.72組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

RA是一種常見的內(nèi)科疾病,主要受環(huán)境和遺傳因素的影響,如果治療不及時(shí)會(huì)造成較高的致殘率和畸形率。臨床上用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素(GC)以及生物制劑等。非甾體抗炎藥不用于控制RA的疾病進(jìn)展,DMARDs中的甲氨蝶呤(MTX)仍然是國際指南推薦的治療RA 的一線選擇,但研究表明MTX單藥治療的緩解率普遍較低;GC是目前臨床上最有效的疾病改善藥物,但長期使用會(huì)引起骨質(zhì)疏松、骨壞死等危害;生物制劑價(jià)格昂貴,其長期影響仍有爭議[8-10]。近年來,中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用有所增加。中西醫(yī)結(jié)合療法結(jié)合了中醫(yī)理論經(jīng)驗(yàn)與傳統(tǒng)西醫(yī)的優(yōu)勢,旨在提高療效,減少治療過程中的不良反應(yīng),改善疾病的預(yù)后。

RA屬中醫(yī)“痹”或“痹病”范疇,是指由于風(fēng)、寒、濕、熱等邪分侵入人體,注于經(jīng)絡(luò),留于關(guān)節(jié),使氣血痹阻,涉及筋、骨、關(guān)節(jié),表現(xiàn)為局部疼痛、酸痛、沉重或發(fā)熱,甚至關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、畸形[11]。該病多因后天體質(zhì)調(diào)養(yǎng)不足,脾虛痰濕內(nèi)聚,外感風(fēng)寒濕熱之邪,痹阻經(jīng)絡(luò)而致病。脾虛健運(yùn)失司,痰瘀內(nèi)阻,氣血漸耗,或素體陽盛或陰虛有熱,感受外邪,不通不榮而發(fā)病?！捌楹筇熘尽?飲食不節(jié),脾胃受損,后天不能榮養(yǎng)先天,脾腎同虛,脾濕聚痰凝血瘀或久病不愈,傷腎傷骨,故見骨質(zhì)破壞,關(guān)節(jié)畸形。痹證遷延不愈,痰瘀內(nèi)阻,氣血漸耗,精血衰少,肝腎兩虧,肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)失養(yǎng),風(fēng)寒濕等邪久戀不祛,常致關(guān)節(jié)腫痛,強(qiáng)直畸形[12-13]。故中醫(yī)治療當(dāng)以健脾化痰通絡(luò)為主。本研究所用健脾化痰通絡(luò)方中柴胡善于疏肝解郁;雞內(nèi)金甘平,能生發(fā)胃氣,養(yǎng)胃陰,具有健脾消食之功;白術(shù)偏于補(bǔ),健脾之力強(qiáng),長于健脾燥濕,治濕痹,肢體酸痛重著。三藥配用,相得益彰,使胃氣生、脾氣健、肝氣舒,消食導(dǎo)滯功能明顯增強(qiáng)。厚樸花味苦而降泄,氣辛而散結(jié),有行氣消痞、通積導(dǎo)滯之功。莪術(shù)長于破血行氣,消積止痛。川芎偏于活血行氣;當(dāng)歸偏于養(yǎng)血和血;澤蘭功長活血祛瘀,通經(jīng)利水;雞血藤長于行血散瘀;四藥伍用,活血、養(yǎng)血、行氣三功并舉,且潤燥相濟(jì),使祛瘀而不耗傷氣血,共奏活血祛瘀、養(yǎng)血和血之效。澤瀉性寒,善于瀉腎經(jīng)之相火,利膀胱之濕熱。薏苡仁長于利水滲濕。牡蠣質(zhì)重潛降,引血下行;葛根升散解肌,擴(kuò)張血管,改善血液循環(huán)。二藥配伍應(yīng)用,活血散瘀。防風(fēng)辛甘微溫,善于祛風(fēng)散寒,勝濕止痛;防己辛苦寒,善于祛風(fēng)清熱,除濕止痛。兩者相伍,相得益彰,祛風(fēng)除濕止痛之力更強(qiáng)。萆薢長于祛風(fēng)濕、止痹痛;懷牛膝長于補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。二藥配用,扶正祛邪并施、相互為用,共奏補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、止痹痛之功。茯苓滲濕利水消腫,健脾寧心;澤瀉利水滲濕、瀉熱,善瀉腎經(jīng)之相火,利濕熱膀胱。現(xiàn)代藥理研究表明,柴胡、白術(shù)、天麻、澤瀉、牡蠣、當(dāng)歸、雞血藤、防風(fēng)、防己、茯苓、牛膝等均具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用,在治療RA方面療效顯著[14]。川芎-牛膝藥對中含有槲皮素、山柰酚、豆甾醇等活性成分,可通過影響TNF、NF-κB、HIF-1、AGERAGE等信號通路發(fā)揮抗炎作用,可多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮對膝骨關(guān)節(jié)炎的治療作用[15]。

RF和ESR聯(lián)合檢測對RA具有特異性診斷價(jià)值,ESR異常升高提示病情處于活動(dòng)期,病情緩解時(shí)可降至正常[16]。促炎細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6、IL-1β在RA的發(fā)病中起重要作用,這些炎癥因子在RA患者關(guān)節(jié)滑液、血清中存在過度表達(dá)。其中TNF-α可通過刺激促炎細(xì)胞因子和抑制抗炎細(xì)胞因子激活RA關(guān)節(jié)中的細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)[17-18]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間改善情況均顯著優(yōu)于對照組,RF、ESR、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著低于對照組,總有效率顯著高于對照組。表明健脾化痰通絡(luò)較常規(guī)治療可顯著降低血清炎癥因子水平,減輕炎癥反應(yīng),從而減輕癥狀體征,提高治療效果。

目前研究認(rèn)為T細(xì)胞在免疫介導(dǎo)的RA炎癥中起著關(guān)鍵作用。在RA中,T細(xì)胞的主要功能是激活巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,并將其轉(zhuǎn)化為組織破壞性細(xì)胞。在T細(xì)胞活化過程中,CD4+T細(xì)胞與人白細(xì)胞抗原(HLA)或主要組織相容性Ⅱ類(MHC-Ⅱ)分子以及抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子相互作用,這種相互作用隨后導(dǎo)致下游PI3K信號通路的開始,導(dǎo)致CD4+細(xì)胞成熟。隨后,誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的抗原激活,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[19-20]。臨床研究發(fā)現(xiàn),相較于健康個(gè)體,RA患者存在細(xì)胞免疫異常,表現(xiàn)為外周血CD8+、IgG和IgA水平升高[21]。本研究結(jié)果表明,治療后研究組的CD3+和CD4+水平均明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,表明健脾化痰通絡(luò)能明顯調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群功能。

綜上所述,在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾化痰通絡(luò)方治療RA效果顯著,能明顯減輕炎癥反應(yīng),改善機(jī)體免疫功能。但該研究存在所選樣本數(shù)量較少、未觀察遠(yuǎn)期療效、作用機(jī)制尚不明確等不足,還有待進(jìn)一步研究探討驗(yàn)證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。