付靜婭,馬玉媛,胡澤玉,方 瑜,司海龍,肖海娟

(陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712046)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)為全球臨床最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一[1],是世界范圍內(nèi)第三大常見(jiàn)癌癥和第二大癌癥相關(guān)死亡原因[2]。近年來(lái),我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢(shì)[3],嚴(yán)重危害國(guó)民身體健康。CRC的預(yù)后根據(jù)癌癥階段而變化,Ⅰ期患者的5年生存率約為90 %,而IV期患者的5年生存率僅為10%[4]。盡管最近在包括手術(shù)、化療、放療、免疫、靶向等多學(xué)科治療方法上有所改進(jìn),但結(jié)直腸癌的死亡率仍然很高,尤其是在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中[5]。含有奧沙利鉑的FOLFOX和FOLFIRI方案是結(jié)直腸癌手術(shù)切除后或復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后化療方案中使用的主要藥物之一[6]。40%～50%的患者在初始治療時(shí)沒(méi)有獲得客觀的反應(yīng),或者隨著化療療程的延長(zhǎng),在治療過(guò)程中獲得了耐藥性[7],造成臨床患者化療效果較差。給予多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑或化療增敏劑是解決這一問(wèn)題的有效手段[8]。因此,逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌化療耐藥,進(jìn)一步提高化療效率及患者生存率,成為腫瘤研究的難點(diǎn)及熱點(diǎn)之一。結(jié)直腸癌在中醫(yī)歸于“腸癌”“鎖肛痔”范疇,近年來(lái),隨著中醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展,中藥及有效成分在治療結(jié)直腸癌的過(guò)程中發(fā)揮巨大優(yōu)勢(shì),其主要表現(xiàn)在減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)[9]、逆轉(zhuǎn)化療耐藥[10]、協(xié)同抗腫瘤[11]等方面。越來(lái)越多臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明中醫(yī)藥可通過(guò)不同機(jī)制逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑化療耐藥。筆者檢索了不同數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥的文獻(xiàn),現(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥機(jī)制

1.1增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 奧沙利鉑為第3代鉑類(lèi)化療藥物,通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián),抑制DNA合成與復(fù)制,產(chǎn)生細(xì)胞毒性及抗腫瘤活性[12]。奧沙利鉑通過(guò)減少進(jìn)入結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)或外排增多兩條途徑減少在細(xì)胞內(nèi)的有效濃度,從而產(chǎn)生耐藥性。多藥耐藥(MDR)主要機(jī)制為腫瘤細(xì)胞中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過(guò)表達(dá)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的主要成員如(P-GP/ABCB1)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP1/ABCC1)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP/ABCG2)[13]。袁亞男等[14]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用PI3K/Akt通路抑制劑HY-13898作用于HCT-15細(xì)胞后,奧沙利鉑半數(shù)抑制濃度較對(duì)照組下降,證明其可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)控GSK-3Β的磷酸化水平,進(jìn)而改變ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖與多藥耐藥性。ABC家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物排出細(xì)胞外,進(jìn)而引起藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度減少,使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性下降。中醫(yī)藥可通過(guò)影響ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使癌細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增加,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥。

1.1.1中藥單體 中藥單體主要通過(guò)降低ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥。李敏等[15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)白頭翁皂苷B4及粉防己堿處理后的人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株LoVo/L-OHP凋亡率略有增加,提示這兩種中藥單體對(duì)LoVo/L-OHP細(xì)胞株有一定的逆轉(zhuǎn)作用。白頭翁皂苷B4其機(jī)制可能為降低P-GP表達(dá),粉防己堿機(jī)制可能與降低ZDHHC9的表達(dá)有關(guān)。Wang等[16]發(fā)現(xiàn),二氫楊梅素(DMY)通過(guò)抑制HCT116/OXA和HCT8/VCR細(xì)胞系中MRP2的表達(dá)及其啟動(dòng)子活性,恢復(fù)了化學(xué)敏感性(OXA和VCR),提示二氫楊梅素可以逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥。孟春芹等[17]研究發(fā)現(xiàn),竹節(jié)香附素A(RA)聯(lián)合奧沙利鉑可增加HCT116/L-OHP對(duì)奧沙利鉑的敏感性,促進(jìn)其凋亡,其機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路減少耐藥蛋白P-GP的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。張南文[18]通過(guò)對(duì)L-OHP人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞SW480/L-OHP予不同濃度雷公藤內(nèi)酯醇(TPL)給藥后發(fā)現(xiàn),SW480/L-OHP細(xì)胞內(nèi)RH123濃度明顯增加,表明TPL能使胞內(nèi)藥物濃度增加,抑制P-GP的藥物外排泵功能。楊平等[19]通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),藤黃酸在一定程度上課逆轉(zhuǎn)SW480/L-OHP細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性, 其機(jī)制與增加細(xì)胞內(nèi)奧沙利鉑的蓄積, 抑制MDR1基因的表達(dá)及降低P-GP的表達(dá)有關(guān)。文坤明等[20]則通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了姜黃素(CUR)具有調(diào)控結(jié)腸癌耐奧沙利鉑(OXA)細(xì)胞株(SW620/OXR)耐藥性的作用,可能與抑制STAT3信號(hào)通路,降低P-GP表達(dá)有關(guān)。除了降低P-GP蛋白的表達(dá),中藥單體也可通過(guò)降低ABC家族其他成員蛋白來(lái)增加胞內(nèi)藥物濃度。徐秋玲等[21]研究發(fā)現(xiàn), 隨著五味子乙素(SCHB)劑量的增加, 奧沙利鉑(OXA)對(duì)奧沙利鉑人結(jié)腸癌細(xì)胞(HC-8307/OXA細(xì)胞)生長(zhǎng)的抑制作用顯著增強(qiáng),說(shuō)明五味子乙素具有逆轉(zhuǎn)耐奧沙利鉑人結(jié)腸癌細(xì)胞的MDR作用,其作用機(jī)制與下調(diào)BCRP表達(dá)有關(guān)。張冬梅等[22]發(fā)現(xiàn),虎杖苷使HT-29/OXA細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性增加,耐藥性得到部分逆轉(zhuǎn),其機(jī)制與降低細(xì)胞內(nèi)LRP基因從而導(dǎo)致P-GP的表達(dá)降低有關(guān)。

1.1.2中藥復(fù)方 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥細(xì)胞也是通過(guò)降低相關(guān)耐藥蛋白表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。呂鵬等[23]通過(guò)構(gòu)建裸鼠結(jié)腸癌模型,研究復(fù)方浙貝浸膏(CZBE)(浙貝母、川芎、漢防己)聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)對(duì)人結(jié)腸癌耐奧沙利鉑細(xì)胞株HCT116/L-OHP移植瘤小鼠的抑瘤作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn):CZBE聯(lián)合L-OHP可提高人結(jié)腸癌耐L-OHP細(xì)胞株移植瘤的腫瘤抑制率,其機(jī)制可能是通過(guò)減少人結(jié)腸癌耐L-OHP細(xì)胞膜耐藥相關(guān)蛋白如MDR1、MRP1及LRP5表達(dá),增加結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,從而起到協(xié)同增效作用。與結(jié)直腸癌多藥耐藥相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也有銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CTRL),CTRL可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài),是銅離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的主要通道,過(guò)表達(dá)CTRL可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)的敏感性[24],可使細(xì)胞內(nèi)多余的鉑離子泵出胞外,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞耐藥[25]。張勇等[26]通過(guò)建立人結(jié)腸癌裸鼠原位移植瘤模型,觀察到健脾解毒方(黃芪、黨參、白術(shù)、八月札、野葡萄藤、薏苡仁)對(duì)奧沙利鉑抑制人結(jié)腸癌裸鼠原位移植瘤生長(zhǎng)有增效作用,其增效作用可能與下調(diào)耐藥相關(guān)銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A、ATP7B的MRNA及蛋白表達(dá),增加細(xì)胞內(nèi)奧沙利鉑藥物的濃度有關(guān)。

1.1.3中藥注射液 尹衛(wèi)華等[27]發(fā)現(xiàn),加入無(wú)毒劑的復(fù)方苦參注射液與未加入的L-OHP/SW480細(xì)胞株比較,P-GP、P-170、MRP MRNA及蛋白表達(dá)明顯升高,證實(shí)復(fù)方苦參注射液逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥性,機(jī)制可能是通過(guò)降低相關(guān)蛋白表達(dá)。

1.2抑制相關(guān)耐藥酶類(lèi)活性

1.2.1中藥單體 參與結(jié)直腸癌耐藥除了相關(guān)蛋白,還有許多酶類(lèi)物質(zhì)。丙酮酸激酶同工酶M2(PKM2)的過(guò)度表達(dá)是OR-HT29對(duì)奧沙利鉑耐藥的原因。Sun等[28]發(fā)現(xiàn),燈盞乙素能夠抑制PKM2活性,從而減少三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生,以激化OR-SW480和OR-HT29細(xì)胞中奧沙利鉑誘導(dǎo)的線粒體凋亡途徑,表明燈盞乙素通過(guò)抑制PKM2使奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑治療重新敏感。

1.2.2中藥復(fù)方 與腫瘤多藥耐藥相關(guān)的酶還有基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPS)及金屬蛋白酶家族。ADAM-17又被稱(chēng)為腫瘤壞死因子前體轉(zhuǎn)換酶, 是金屬蛋白酶家族 (ADAMS) 成員之一, 研究發(fā)現(xiàn)ADAM17在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用[29],沉默ADAM-17基因可降低細(xì)胞增殖能力、侵襲能力,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[30]。肖海娟等[31]研究發(fā)現(xiàn)腸胃清聯(lián)合奧沙利鉑能顯著抑制HCT116/L-OHP耐藥細(xì)胞的增殖和侵襲能力, 其侵襲抑制作用與ADAM-17、MMP-2、MMP-9蛋白下調(diào)有關(guān)。

1.3促進(jìn)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞的凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞受到損傷后啟動(dòng)的自我保護(hù)機(jī)制,其在多種腫瘤細(xì)胞中存在[32]。與人結(jié)腸癌相關(guān)的蛋白及基因有NDRG1、P53、BCL-2等。崔喆等[33]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),上調(diào)NDRG1表達(dá)后,HCT116細(xì)胞及奧沙利鉑耐藥的HCT116細(xì)胞都表現(xiàn)出存活率下降及凋亡率升高,證實(shí)上調(diào)NDRG1表達(dá)可降低結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞增殖活性,增加其凋亡。Therachiyil等[34]研究進(jìn)一步證實(shí)了野生型P53形成P53/P21復(fù)合物的功能性作用:其復(fù)合物可抑制抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá),使HCT116細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑致敏。張蕾等[35]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),同等條件的L-OHP作用下,下調(diào)HMMS2基因表達(dá)可以促進(jìn)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞的凋亡,在一定程度上恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性。

1.3.1中藥單體 中藥單體多通過(guò)促進(jìn)結(jié)直腸癌耐奧沙利鉑細(xì)胞凋亡逆轉(zhuǎn)其耐藥。重樓皂苷Ⅰ為中藥重樓的提取物,具有良好的抗腫瘤作用。龐曉輝等[36]研究發(fā)現(xiàn),重樓皂苷Ⅰ處理后的結(jié)腸癌耐奧沙利鉑細(xì)胞中BAX和CASPASS-3的蛋白水平升高,證實(shí)重樓皂苷Ⅰ能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞及耐藥細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇為中藥虎杖的主要有效成分,王子元等[37]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇濃度越高,HCT116/OXA細(xì)胞凋亡比率越高,表明白藜蘆醇能增強(qiáng)HCT116/OXA細(xì)胞對(duì)OXA的敏感性。在周超熙等[38]探究薯蕷皂苷逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中,薯蕷皂苷與L-OHP聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HT-29/L-OHP的抑制率高于 L-OHP組,薯蕷皂苷處理后HT-29/L-OHP細(xì)胞中BCL-2蛋白表達(dá)明顯降低,機(jī)制可能為薯蕷皂苷促進(jìn)了耐藥細(xì)胞凋亡。屈雁玲等[39]研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿(NEF)可逆轉(zhuǎn)HCT116/OXA對(duì)OXA的耐藥,細(xì)胞抗凋亡蛋白BCL-2表達(dá)明顯下降,機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)BCL-2/BAX表達(dá)水平,從而與OXA產(chǎn)生協(xié)同作用有關(guān)。

1.3.2中藥復(fù)方 呂鵬等[40]又通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究發(fā)現(xiàn):浙貝浸膏(CZBE)聯(lián)合奧沙利鉑能提高人結(jié)腸癌耐L-OHP細(xì)胞株移植瘤的腫瘤抑制率,并延長(zhǎng)人結(jié)腸癌耐奧沙利鉑移植瘤裸鼠的生存期,其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)BAX/BCL-2凋亡途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.4誘導(dǎo)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞自噬增加 自噬是維持細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡的一種降解機(jī)制,在腫瘤發(fā)生和癌癥化療期間頻繁發(fā)生[41]。通常來(lái)說(shuō),建設(shè)性的自噬在化療期間可保護(hù)癌細(xì)胞,導(dǎo)致癌細(xì)胞不易被破壞[42]。化學(xué)藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬,自噬可通過(guò)降解藥物分子發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,幫助腫瘤細(xì)胞規(guī)避凋亡[43]。段瓊等[44]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制電壓門(mén)控氯通道3(CLC-3)是通過(guò)降低結(jié)腸癌細(xì)胞自噬水平來(lái)達(dá)到對(duì)奧沙利鉑的增敏。近年來(lái),一種新開(kāi)發(fā)的組蛋白去乙?；敢种苿?也通過(guò)誘導(dǎo)自噬細(xì)胞死亡和P53無(wú)關(guān)細(xì)胞毒性而抑制耐凋亡結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[45]。但是,過(guò)度自噬會(huì)使癌細(xì)胞用于“自噬細(xì)胞死亡”或“Ⅱ型編程細(xì)胞死亡”。因此,代謝和治療應(yīng)力引起的自噬可以起到促進(jìn)死亡或促進(jìn)生存的作用。如果應(yīng)用得當(dāng),可以使用自噬來(lái)促進(jìn)治療耐多藥癌癥的療效,并且必須明確自噬在多藥耐藥中的作用。

1.4.1中藥單體 大麻二酚(CBD)是大麻的主要成分之一。Jeong等[46]研究證實(shí)奧沙利鉑和CBD組合通過(guò)線粒體功能障礙誘導(dǎo)ROS的過(guò)量產(chǎn)生,從而克服奧沙利鉑耐藥性,降低NOS3磷酸化,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自噬。6-姜烯酚是生姜的衍生物,Wozniak[47]通過(guò)實(shí)驗(yàn)顯示,6-姜烯酮聯(lián)合OXA等化療藥物治療可增加結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬死亡,從而增強(qiáng)OXA對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的敏感性。積雪草酸(AA)是中藥積雪草的主要有效成分之一,陳曦等[48]研究發(fā)現(xiàn),AA能夠協(xié)同增強(qiáng)OXP對(duì)HCT116細(xì)胞的促自噬作用,其協(xié)同增效機(jī)制可能與下調(diào)P62表達(dá)及上調(diào)CLEAVED CASPASE-3、BAX/BCL-2的值有關(guān)。

1.4.2中藥復(fù)方 張瑞娟等[49]通過(guò)構(gòu)建人結(jié)腸癌耐奧沙利鉑(L-OHP)細(xì)胞株HCT116/L-OHP裸鼠皮下移植瘤模型研究發(fā)現(xiàn),奧沙利鉑誘導(dǎo)保護(hù)性自噬導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少,腸胃清逆轉(zhuǎn)其耐藥機(jī)制可能為通過(guò)調(diào)控MIR-30A/BECLIN1通路而抑制自噬逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌耐藥。

1.5增加DNA損傷與抑制DNA修復(fù)及誘導(dǎo)相關(guān)MIRNA表達(dá) 奧沙利鉑導(dǎo)致的DNA損傷中其中最重要的NER調(diào)節(jié)因子是ERCC1,ERCC1及其催化劑XPF均被證明在奧沙利鉑耐藥中起關(guān)鍵調(diào)控作用[50]。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(ERCC基因)是核酸切除修復(fù)通路(NER)的一員,DNA切除修復(fù)蛋白(ERCC1)和DNA修復(fù)核酸內(nèi)切酶(ERCC1-XPF)NER途徑必不可少的核酸內(nèi)切酶,在腫瘤細(xì)胞中,XPF在修復(fù)化療中誘導(dǎo)的DNA損傷起核心作用。NER表達(dá)過(guò)低可以影響DNA損傷,而使腫瘤細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑敏感度增高[51]。據(jù)報(bào)道,MIRNA通過(guò)調(diào)節(jié)藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或核受體在惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、多藥耐藥、增殖及自我更新中發(fā)揮重要作用[52]。田由京等[53]研究發(fā)現(xiàn),MIR-34A可以顯著降低結(jié)腸癌奧沙利鉑耐藥細(xì)胞OCT-4蛋白表達(dá),進(jìn)而逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥。Riquelme等[54]認(rèn)為,MIR-107通過(guò)靶向CAB39/AMPK/MTOR軸刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞的奧沙利鉑抗性,因此MIR-107可降低CAB39和AMPK的表達(dá),并增強(qiáng)MTOR的表達(dá),導(dǎo)致奧沙利鉑耐藥。橋接整合分子1(B1N1)為一種癌抑制因子,其中MIR-744和B1N1在奧沙利鉑耐藥性有雙重關(guān)系[55]。相關(guān)研究表明,MIR-744對(duì)B1N1的抑制作用可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的奧沙利鉑抗性[56]。中藥單體可通過(guò)降低ERCC1表達(dá)抑制DNA修復(fù)來(lái)逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥。馬好[57]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),姜黃素(屬植物姜黃干燥根莖中提取的有效成分之一)可以逆轉(zhuǎn)HCT-116/L-OHP的耐藥特性,其機(jī)制可能是通過(guò)降低ERCC1表達(dá),從而下調(diào)BCL-2、GST-π、MRP、P-GP、SURVIVIN等與耐藥有關(guān)基因及蛋白的表達(dá)量,增加其對(duì)L-OHP的藥物敏感性,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥。Wei等[58]則發(fā)現(xiàn)姜黃素與奧沙利鉑聯(lián)合用藥后,MRNA和蛋白水平ERCC1、BCL-2、GST-π、MRP、P-GP、SURVIVIN的表達(dá)降低,說(shuō)明姜黃素可通過(guò)影響MIR-409-3P介導(dǎo)的ERCC1表達(dá)逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)L-OHP的耐藥性。

1.6干預(yù)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路 結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)相較于正常細(xì)胞多有信號(hào)通路的異常。這是由于癌細(xì)胞的積累進(jìn)而發(fā)生遺傳變異,對(duì)信號(hào)通路產(chǎn)生非典型影響[59]。與結(jié)直腸癌耐藥相關(guān)的研究較多的通路有PI3K/Akt/MTOR通路、IL-6/STAT3/BCL-2信號(hào)通路、NOX1信號(hào)通路、WNT/Β-CATENIN通路、NF-κB/NRF2/MRP2信號(hào)通路。

1.6.1中藥單體 PI3K/Akt/MTOR途徑參與調(diào)節(jié)生理過(guò)程,如細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、存活、黏附、運(yùn)動(dòng)、遷移、代謝和血管生成[60]。該途徑在結(jié)直腸癌的發(fā)生、耐藥方面具有重要意義[61]。Li等[62]研究發(fā)現(xiàn)從柑橘皮中分離的天然黃酮類(lèi)化合物川陳皮素增強(qiáng)了奧沙利鉑對(duì)CRC細(xì)胞增殖的抑制作用,其機(jī)制為通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt/MTOR途徑使CRC對(duì)奧沙利鉑化療敏感。有研究證實(shí),第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)可通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)CRC對(duì)奧沙利鉑的化學(xué)敏感性[63]。陳喆等[64]發(fā)現(xiàn)上調(diào)PTEN抑制奧沙利鉑耐藥CRC細(xì)胞的增殖,說(shuō)明過(guò)表達(dá)PTEN與安石榴苷聯(lián)用具有協(xié)同抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的作用,可有效逆轉(zhuǎn)LOVO/OXA細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性。WNT/Β-CATENIN信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)胚胎發(fā)育、細(xì)胞的遷移和極化有重要意義,該信號(hào)也與維持和增殖腫瘤干細(xì)胞(CSC)亞群有關(guān),機(jī)制為通過(guò)WNT激活參與此類(lèi)過(guò)程的基因轉(zhuǎn)錄來(lái)維持的[65]。肉桂醛為中藥肉桂的主要成分之一,Wu等[66]發(fā)現(xiàn),肉桂醛可促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)增加奧沙利鉑對(duì)結(jié)直腸癌的療效,作用機(jī)制肉桂醛和奧沙利鉑協(xié)同逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞性,并協(xié)同抑制缺氧激活的WNT/Β-CATENIN通路。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中,成纖維細(xì)胞本身可以被腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞激活,并可以激活促炎途徑,包括信號(hào)轉(zhuǎn)錄子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)和NF-κB,進(jìn)而誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[67]。魏培等[68]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明,IL-6炎性因子信號(hào)過(guò)表達(dá)與LOVO細(xì)胞奧沙利鉑耐藥有關(guān),機(jī)制可能為靶向IL-6信號(hào)通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞。張祎稀[69]通過(guò)實(shí)驗(yàn)闡明蟾毒靈基于IL-6/STAT3/BCL-2信號(hào)通路通過(guò)抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFS)分泌的IL-6增強(qiáng)奧沙利鉑的藥物敏感性,逆轉(zhuǎn)CAFS介導(dǎo)的結(jié)腸癌多藥耐藥。免疫及炎性細(xì)胞控制癌細(xì)胞增殖的能力主要依賴于直接靶向CRC細(xì)胞的細(xì)胞因子[70],抑制轉(zhuǎn)錄激活子可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,NF-κB信號(hào)通路被認(rèn)為是參與結(jié)直腸癌耐藥的重要機(jī)制之一。Ruiz de Porras等[71]通過(guò)構(gòu)建體外OXA獲得性耐藥模型發(fā)現(xiàn)NF-κB被高活性激活,而加入無(wú)毒NF-κB抑制劑姜黃素則被低活性激活。姜黃素與OXA聯(lián)用可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。

1.6.2中藥注射液 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1(NOX1)在結(jié)腸癌中發(fā)揮重要作用,其機(jī)制與NOX1產(chǎn)生的過(guò)量ROS可參與DNA異常修飾和腫瘤基因突變而引起的DNA損傷有關(guān)[72]。萬(wàn)順等[73]發(fā)現(xiàn),不同干預(yù)劑量復(fù)方苦參注射液(CKI)均能夠顯著抑制SW1463奧沙利鉑耐藥裸鼠移植瘤中ROS生成, 其作用機(jī)制可能是通過(guò)NOX1信號(hào)通路調(diào)控ROS水平從而逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥。

2 小結(jié)與展望

奧沙利鉑在結(jié)直腸癌中的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜,涉及多條信號(hào)通路、蛋白、基因等。中藥單體及復(fù)方、注射液可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 、抑制相關(guān)耐藥酶類(lèi)活性、促進(jìn)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞自噬增加、增加DNA損傷與抑制DNA修復(fù)及誘導(dǎo)相關(guān)MIRNA表達(dá)、干預(yù)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路等作用機(jī)制逆轉(zhuǎn)耐藥。此外,通過(guò)上述可逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥的中醫(yī)藥的列舉,可以發(fā)現(xiàn)大致分為補(bǔ)虛類(lèi)藥物(如黃芪、白術(shù)、黨參等)、清熱燥濕類(lèi)藥物(如苦參、重樓等)、化瘀類(lèi)藥物(如紅藤、穿山甲等)。補(bǔ)虛類(lèi)藥物同時(shí)對(duì)結(jié)直腸癌患者有良好的治療作用,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,并增強(qiáng)機(jī)體抵抗力達(dá)到抵抗奧沙利鉑的耐藥性效用。在化療耐藥的結(jié)直腸癌的病因中,實(shí)邪可見(jiàn)頑痰、瘀血及熱毒,虛損多見(jiàn)氣虛,并以脾氣虛損為主。因此,逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌化療耐藥,應(yīng)以益氣健脾、化痰祛瘀、清熱解毒為治則[74]。盡管中醫(yī)藥抗化療藥物耐藥性研究具有很好的研究前景,但存在以下問(wèn)題:第一,實(shí)驗(yàn)多涉及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),相關(guān)臨床療效反饋較少;第二,中藥增敏機(jī)制尚不明確如研究通路只涉及個(gè)別蛋白;第三,中醫(yī)藥給藥濃度的有效劑量未見(jiàn)統(tǒng)一定論。由此可見(jiàn),中醫(yī)藥在腫瘤耐藥的治療中有較好前景。相信隨著實(shí)驗(yàn)研究的深入,中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑結(jié)直腸癌耐藥的機(jī)制會(huì)更加清楚。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。