范建虎,鄧毫斌,唐沛蘭

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410006)

帕金森病又稱特發(fā)性帕金森病和震顫麻痹,是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)和錐體外系疾病,多發(fā)于中老年人,男性發(fā)病率稍高于女性,患者可出現(xiàn)肌張力增高、靜止性震顫、姿勢不穩(wěn)、動作遲緩及減少等表現(xiàn)。由于該疾病屬于全身性疾病,若未及時進行有效治療,隨著病情進展,還可導致外周免疫細胞以及其他組織器官出現(xiàn)損傷。帕金森病的發(fā)病機制至今未有定論,但普遍認為其與氧化應激、線粒體功能障礙、α-突觸核蛋白(α-Syn)聚集以及神經(jīng)炎癥有關[1]。近年來,越來越多的研究證明腸道菌群與帕金森病、抑郁癥、自閉癥等中樞神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)病高度關聯(lián),腦腸軸理論研究逐步成為了這一疾病研究領域的新興方向[2-3]。帕金森病在中醫(yī)屬“顫證”范疇,因中年以后陰氣自半,臟腑氣血虧虛,即肝腎陰虧,精血俱耗,腎水不能涵養(yǎng)肝木,風陽內動,顫抖震搖,或氣血虧虛,筋脈失養(yǎng),拘急僵直,均可發(fā)為本病,臨床上多以滋陰補腎、柔肝息風治療原則進行辨證治療[4-5]。本研究基于“腸-肝-腦軸”理論,觀察了柔肝通絡湯治療肝腎陰虛型帕金森病的療效,并探討了可能作用機制,現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①西醫(yī)診斷符合《國際運動障礙疾病協(xié)會帕金森病診斷新標準(2015)解讀》[6]中關于帕金森病的診斷標準;中醫(yī)辨證分型參照中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會“中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準(試行)”[7]中的肝腎陰虛型;②年齡在50～70歲;③入院前未服用過其他藥物。

1.2排除標準 ①患有認知或精神障礙等疾病,無法進行正常溝通者;②合并其他嚴重器質性疾病者;③對左旋多巴、芐絲肼或賦形劑過敏等過敏者;④不主動配合,中途退出者。

1.3一般資料 選取湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腦病科2018年10月—2020年2月收治的肝腎陰虛型帕金森病患者62例作為研究對象,采用數(shù)字奇偶法將患者分為對照組31例和觀察組31例。對照組中男16例,女15例;年齡(58.4±7.6)歲;病程(3.63±0.76)年。觀察組男14例,女17例;年齡(58.5±3.4)歲;病程(3.66±0.83)年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究已取得患者與家屬同意以及本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.4治療方法 對照組患者采用多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H10930198,規(guī)格:0.25 g/片)治療,在飯前1 h或者飯后2 h口服,具體服用劑量需根據(jù)患者病情情況而定,初始劑量一般為62.5～125 mg,每天2～3次,服用總量每天控制在400 mg以內。觀察組患者在對照組治療基礎上給予柔肝通絡湯治療,方藥組成:枸杞、葛根、丹參各30 g,白芍、大伸筋、豨薟草、山楂、桑椹各15 g,天麻、地龍、蟬蛻各10 g,女貞子10 g由本院中藥房煎成湯劑,每日1劑,分早晚服。2組患者均治療1個月。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效 根據(jù)文獻[1]內容進行評定,將主要臨床癥狀,包括行走時上肢擺動、步態(tài)、姿勢、震顫、強直、面容、雙手動作減少、坐起立運動、自我照顧、言語分為4個等級,重度不正常記3分,中度不正常記2分,輕度不正常記1分,根據(jù)患者主要臨床癥狀的減分率進行臨床療效評定,減分率>60%為顯效,減分率在30%～60%為有效,減分率<30%為無效,總有效=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2腸道菌群情況 采集2組患者治療前與治療1個月后的少量糞便,使用厭氧菌稀釋液進行稀釋,然后取不同稀釋度的標本液分別涂抹至乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌以及腸桿菌的培養(yǎng)基中,放入37 ℃培養(yǎng)箱內培養(yǎng)(乳酸桿菌和雙歧桿菌培養(yǎng)48 h,酵母菌和腸桿菌培養(yǎng)24 h),計算培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)。

1.5.3血清5-羥色胺(5-HT)、α-Syn水平 于治療前后清晨取患者空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定5-HT、α-Syn水平,操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.5.4中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準》[7]中“中醫(yī)老年顫證功能障礙記分法”及 《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中有關癥狀評分法,對手部動作遲緩、姿勢、頸肩僵直、肢體拘痙、面容、言語惡心嘔吐、失眠多夢等癥狀進行評分,依據(jù)其嚴重程度記1,2,3分,正常記0分。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 對照組臨床總有效率為80.7%,觀察組為96.8%,觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療1個月后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后腸道菌群情況比較 2組患者治療前腸道微生物菌群含量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05);治療后,觀察組患者乳酸桿菌,雙歧桿菌含量均明顯增高,酵母菌、腸桿菌含量均明顯降低,且觀察組菌群含量變化較對照組更明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05);對照組治療后各菌群含量未見明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后腸道微生物菌群含量

2.32組治療前后血清5-HT、α-Syn水平比較 2組患者治療前血清5-HT、α-Syn水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05);治療后觀察組患者血清 5-HT水平明顯升高,α-Syn水平明顯降低,且觀察組5-HT水平明顯高于對照組,α-Syn水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05);對照組治療前后5-HT、α-Syn水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組肝腎陰虛型帕金森病患者血清 5-HT、HIS水平比較

2.42組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,觀察組患者中醫(yī)證候積分明顯低于治療前及對照組(P均<0.05);對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組肝腎陰虛型帕金森病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

3 討 論

帕金森病常見于中老年人,病勢纏綿,嚴重影響患者生活質量。目前帕金森病發(fā)病機制尚未完全明了,但一致認為該病是多因素交互作用所致。除基因突變導致少數(shù)患者發(fā)病外,基因易感性可使患病率增高,但并不一定發(fā)病,只有在神經(jīng)系統(tǒng)老化、環(huán)境因素等因素共同作用下,通過氧化應激、蛋白酶體功能障礙、線粒體功能紊亂、炎性和(或)免疫反應、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性毒性、細胞凋亡等機制導致黑質多巴胺能神經(jīng)元大量變性、丟失,才會導致發(fā)病[9]。帕金森病在發(fā)病過程中由于有多種因素參與,故在治療時單純采用常規(guī)西醫(yī)治療只能改善癥狀,不能阻止病情發(fā)展。目前該病臨床治療多以左旋多巴制劑替代治療為主,但長期用藥效果會逐漸降低,并容易誘發(fā)精神障礙、運動功能異常等不良反應[10-11],故而尋找療效滿意、不良反應小的中醫(yī)藥治療方法是神經(jīng)科學領域重要研究方向。

中醫(yī)學認為,帕金森病屬“顫證”范疇,病位在腦,并與肝腎二臟密切相關。明代孫一奎《孫氏醫(yī)術三種》中記載:“顫振者,手足動搖,若抖擻之狀,筋脈不能約束,而莫可任持,則為風之象也?！闭J為顫振病機乃“木火上盛,腎陰不足,上實下虛,痰火為實,腎虧為虛”?；颊吣昀象w弱,腎精漸虧,母病及子,腎水不能滋養(yǎng)肝木,肝陰肝血虧虛,血絡筋脈失于濡養(yǎng),筋急不柔則出現(xiàn)筋脈攣急、關節(jié)屈伸不利、搖動震顫之象,治療多從滋補肝腎、柔肝舒筋、息風通絡著手[12-13]。本研究所用柔肝通絡湯方中熟地補血養(yǎng)陰,填精益髓,枸杞補肝腎、益精氣、強筋骨,二藥合用為君藥;白芍、葛根斂陰柔肝、舒筋緩急,大伸筋、豨薟草通經(jīng)活絡,天麻、地龍、蟬蛻息風止痙、化痰通絡為臣藥;丹參、山楂活血化瘀為佐。諸藥合用,正中病機。

“腸-肝-腦軸”是將大腦和腸道功能整合的雙向信息交流系統(tǒng),并涉及神經(jīng)通路、免疫和內分泌機制?！澳c-肝-腦軸”理論認為大腦的生理病理改變與胃腸的生理病理變化存在緊密聯(lián)系,胃腸道與大腦進行著更加密切、復雜的“互動”。多數(shù)研究者們認為在腸腦軸雙向信息交流中,腸道微生物菌群發(fā)揮著重要作用[14-15]。腸道菌群可影響大腦功能及情緒行為,焦慮抑郁障礙及帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均與腸道微生物菌群失調密切相關[16]。

α-Syn是一種分子量小的蛋白質,其基因可編碼140種氨基酸,在大腦皮質、小腦、丘腦、海馬、黑 質、嗅球及神經(jīng)元在內的各種細胞中均有表達,并參與多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的發(fā)生與進展。帕金森病典型的病理學特征為腦黑質-紋狀體區(qū)中α-Syn的異常聚集, 誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)元死亡。然而, 隨著研究的深入, 發(fā)現(xiàn)在α-Syn介導下星形膠質細胞功能異常破壞血腦屏障和小膠質細胞介導下釋放炎性因子與帕金森病的發(fā)病機制有關[17]。5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質,廣泛參與調節(jié)人類的情感和各種行為,5-HT水平異常與多種精神神經(jīng)疾病密切相關。有研究指出,在帕金森病患者中,大腦中縫背核及血清中的5-HT均出現(xiàn)輕到中度的降低,且持續(xù)的5-HT降低可增加抑郁癥狀的發(fā)生率[18]。

本研究基于“腸-肝-腦軸”理論探討了柔肝通絡湯治療肝腎陰虛型帕金森病的療效及作用機制,結果發(fā)現(xiàn),治療后觀察組患者的總有效率高于對照組,腸道菌群改善情況均優(yōu)于對照組,血清 5-HT水平高于對照組,α-Syn水平及中醫(yī)證候積分均低于對照組。提示采用柔肝通絡湯治療肝腎陰虛型帕金森病臨床療效更佳,能明顯改善癥狀,其作用機制可能與調節(jié)腸道菌群和腦腸軸功能有關。但本研究樣本量少,來源對象較為單一,治療時間短,研究結論有待進一步論證,以為臨床提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。