陳希琦,解廣東,榮寶海,朱 勇,王 猛,周永坤,丁 建

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

我國(guó)胃癌發(fā)病率居全球首位,且大多數(shù)診斷時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期,在進(jìn)行年齡標(biāo)準(zhǔn)化后,5年的生存率僅為27.4%[1]。手術(shù)和術(shù)后放化療是主要的治療方式,但總體療效不盡如人意。伴隨著診療技術(shù)的進(jìn)步,我國(guó)胃癌年病死率有所下降,由3.8%降至2.4%[2]。腫瘤的切除和消化道重建影響術(shù)后的飲食和營(yíng)養(yǎng)攝入[3],而全身化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),因藥物的細(xì)胞毒性也引起各種化療不良反應(yīng),造成患者胃腸道功能、免疫功能紊亂及生活質(zhì)量下降等,而機(jī)體的免疫功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是影響臨床預(yù)后的重要因素[4-5]。因此如何改善胃癌術(shù)后化療患者的免疫功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及減少不良反應(yīng),從而提高生活質(zhì)量可能是改善進(jìn)展期胃癌預(yù)后的關(guān)鍵。本研究探討了扶正消瘤片對(duì)氣虛血瘀型胃癌術(shù)后化療患者免疫功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、化療不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委頒布的《胃癌診療規(guī)范(2018版)》[6],病理分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)頒布的國(guó)際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版),依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等證實(shí)為胃癌。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),辨證為氣虛血瘀型:氣短、乏力、自汗、神疲、胃脘飽脹、食少納差、舌紫暗,痛有定處、刺痛等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合胃癌診斷和分期標(biāo)準(zhǔn),并已行胃癌根治術(shù);②有口服或靜脈化療適應(yīng)證,實(shí)驗(yàn)室檢查符合化療條件;③術(shù)前未接受過(guò)其他抗癌治療;④體力狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)≥70分;⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;⑥心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等無(wú)明顯異常,無(wú)出血傾向;⑦無(wú)其他惡性腫瘤病史;⑧自愿簽署知情同意書(shū),依從性好,同意隨訪。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前曾接受放療或化療等治療;②無(wú)法經(jīng)口進(jìn)食或服藥者;③目前有難以控制的感染,或合并其他惡性腫瘤者;④合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病者;⑤合并嚴(yán)重的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾患,或其他不適宜參加本研究的因素;⑥懷疑或確有吸毒、藥物濫用、酗酒者。

1.4一般資料 收集2019年10月—2021年10月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院行胃癌手術(shù)并規(guī)律化療的氣虛血瘀證患者60例,因影響分組因素較多,故采用最小隨機(jī)化分組,分為治療組30例和對(duì)照組30例。對(duì)照組中男21例,女9例;年齡(60.5±9.3)歲;TNM分期為ⅡA期3例,ⅡB期4例,ⅢA期9例,ⅢB期8例,ⅢC期6例;病理分型:中分化腺癌7例,中低分化腺癌9例,低分化腺癌13例,印戒細(xì)胞癌1例;體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.45±1.32)kg/m2。治療組中男22例,女8例;年齡(58.0±13.0)歲;TNM分期為ⅡA期2例,ⅡB期5例,ⅢA期7例,ⅢB期11例,ⅢC期5例;病理分型:高分化腺癌2例,中分化腺癌5例,中低分化腺癌7例,低分化腺癌15例,印戒細(xì)胞癌1例;BMI(23.67±1.21)kg/m2。治療前2組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)[(2017)倫審第(024)號(hào)-KY]。

1.5治療方法

1.5.1對(duì)照組 采用OLF方案化療:第1天予奧沙利鉑(山東羅欣,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123346)130 mg/m2靜脈滴注,第1～5天予左亞葉酸鈣(齊魯制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100155)100 mg/m2和氟尿嘧啶(上海旭東海普,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)500 mg/m2靜脈滴注,21 d為1個(gè)周期,治療6個(gè)周期。

1.5.2治療組 化療方案同對(duì)照組,同時(shí)予扶正消瘤片(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院自制藥,主要由黃芪、白術(shù)、太子參、茯苓、薏苡仁、貓爪草、白花蛇舌草、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、全蝎等組成,魯藥制字 Z01080485,規(guī)格:0.3 g×100 片/瓶)口服,每次10片,每日3次。21 d為1個(gè)周期,連續(xù)服用6個(gè)周期。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1免疫功能 治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組患者T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、自然殺傷細(xì)胞(NK)比率;采用放射免疫分析法檢測(cè)2組患者外周血IgA、IgG、IgM水平。

1.6.2營(yíng)養(yǎng)狀況 使用主觀整體營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)量表(Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment,PG-SGA)[8]對(duì)2組患者化療前后營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估。此表分為兩部分,第一部分由患者填寫(xiě),主要包括體重變化、飲食攝入、癥狀、活動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)功能等;第二部分由醫(yī)務(wù)人員填寫(xiě),包括年齡、代謝、體格檢查等,總分范圍在0～35分之間,得分越高代表營(yíng)養(yǎng)狀況越差[9]。根據(jù)評(píng)分不同,可分為營(yíng)養(yǎng)良好(0～1分)、可疑或中度營(yíng)養(yǎng)不良(2～8分)、重度營(yíng)養(yǎng)不良(≥9分),同時(shí)監(jiān)測(cè)患者BMI、血清前白蛋白水平。

1.6.3體力 按照KPS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估2組患者體力改善情況。顯效:治療后KPS評(píng)分比治療前提高20分以上;有效:治療后KPS評(píng)分比治療前提高10分;穩(wěn)定:治療后KPS評(píng)分比治療前提高不足10分或無(wú)變化;無(wú)效:治療后KPS評(píng)分比治療前下降。

1.6.4生活質(zhì)量 治療前后應(yīng)用腫瘤患者生活質(zhì)量(QLQ-C30)量表評(píng)估2組患者生活質(zhì)量,該量表包括功能維度(軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會(huì)、總體健康狀況)、癥狀維度(疲乏、疼痛、惡心嘔吐、氣促、失眠、食欲、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)狀況),前者評(píng)分為各個(gè)維度之和除以6,評(píng)分越高提示生活質(zhì)量越高;后者為癥狀條目之和除以9,評(píng)分越低提示生活質(zhì)量越高。

1.6.5不良反應(yīng) 按照常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)(Common Toxicity Criteria,CTC)3.0版抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為5級(jí),骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝腎功能異常、周圍神經(jīng)毒性按 0 度(無(wú))、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ 度(中度)、Ⅲ度(重度)和Ⅳ度(極重度)進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后T細(xì)胞亞群比較 治療后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高,CD8+較治療前降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組,CD8+明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者治療前后T細(xì)胞亞群比較

2.22組治療前后NK細(xì)胞比率、Th17比率、Treg比率及Th17/Treg比較 治療后治療組NK細(xì)胞比率明顯高于治療前(P<0.05),對(duì)照組NK細(xì)胞比率較治療前略升高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組Th17、Treg比率及Th17/Treg均明顯低于治療前(P均<0.05),治療組Th17、Treg比率及Th17/Treg均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者治療前后NK細(xì)胞、Th17、Treg、Th17/Treg細(xì)胞比率比較

2.32組治療前后免疫球蛋白水平比較 治療后2組患者外周血IgA、IgG、IgM水平均有不同程度的下降(P均<0.05),但治療后治療組IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況情況比較 治療后2組營(yíng)養(yǎng)評(píng)分均較治療前明顯升高,但治療組營(yíng)養(yǎng)評(píng)分明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);治療后2組營(yíng)養(yǎng)不良例數(shù)均較治療前明顯增加,但治療組顯著少于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);治療后2組前白蛋白、BMI均較治療前明顯下降,但治療組明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.52組KPS體力改善情況比較 與對(duì)照組相比,治療組治療后體力狀況明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者KPS評(píng)分療效比較 例(%)

2.62組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后2組功能維度評(píng)分與治療前比較均明顯升高(P均<0.05),且治療組功能維度評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組癥狀維度與治療前比較均有不同程度的降低(P均<0.05),且治療組癥狀維度評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

2.72組不良反應(yīng)比較 Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)在治療過(guò)程中較少見(jiàn),治療組惡心嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)均明顯輕于對(duì)照組(P均<0.05),其他各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組胃癌術(shù)后氣虛血瘀證患者不良反應(yīng)比較 例

3 討 論

根治性手術(shù)是目前唯一可能治愈胃癌的方式。隨著手術(shù)技術(shù)日新月異,耗材及設(shè)備日益更新,為復(fù)雜根治性手術(shù)及消化道重建提供了更好的便利,并降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。各種消化道重建方式能夠最大限度地保證患者的胃腸生理功能[9],但對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)手術(shù)依然是巨大的損傷。手術(shù)創(chuàng)傷給機(jī)體帶來(lái)長(zhǎng)期應(yīng)激反應(yīng),以及消化道重建后胃腸道功能紊亂,從而出現(xiàn)反流、吸收障礙及體重下降等臨床表現(xiàn),降低了患者的免疫功能及生活質(zhì)量。同時(shí)術(shù)后化療藥物主要以細(xì)胞毒性為主,可以殺滅腫瘤細(xì)胞、腫瘤微小灶,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率,但化療藥物對(duì)正常組織細(xì)胞同樣存在較大毒副作用,對(duì)造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等均有不良影響,可抑制患者的免疫功能,甚至部分患者無(wú)法耐受,從而影響預(yù)后及降低患者生活質(zhì)量。因此降低手術(shù)、化療治療帶來(lái)的不良影響,對(duì)改善患者預(yù)后具有極其重要的意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌以脾氣虧虛為本,瘀血、癌毒為標(biāo),脾氣虧虛是胃癌術(shù)后的病機(jī)關(guān)鍵。該病病位在胃,癌毒聚集于此,中土受損,水谷受納腐熟功能失常,氣血生化乏源,手術(shù)為祛邪攻伐之道,切除癌腫胃體,同時(shí)也會(huì)造成氣血損傷,血脈受阻,從而產(chǎn)生病理性的瘀血。瘀血久存,新血不生,中焦脾胃運(yùn)化受納水谷的功能降低,影響氣血生化及運(yùn)行,整個(gè)機(jī)體都得不到后天精氣的供給,導(dǎo)致長(zhǎng)期疲憊虛弱、正氣不足。手術(shù)雖然切除癌腫,但無(wú)形之癌毒往往難以完全祛除,留滯于臟腑經(jīng)脈之間,成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隱患。目前中醫(yī)藥將化療藥物歸屬于“熱毒”“藥毒”范疇[10],長(zhǎng)期化療對(duì)陰血津液造成損害,陰陽(yáng)失衡,加重正氣虧虛。如人體正氣充足,壓制癌毒并可祛邪外出,減輕化療藥毒作用,則腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之虞,甚至可帶瘤長(zhǎng)期生存。因此胃癌術(shù)后扶助正氣、祛瘀解毒是主要的治療原則。

扶正消瘤片是我院長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床的中藥自制劑,方中黃芪、茯苓、白術(shù)、薏苡仁、太子參等健脾益氣,養(yǎng)陰清熱,白花蛇舌草、貓爪草等清熱解毒抗癌,蜈蚣、全蝎、土元等祛瘀通絡(luò)。全方共奏健脾益氣、化瘀解毒之功?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn),黃芪中的有效成分黃芪多糖可以提高機(jī)體免疫功能[11],改善胃癌患者術(shù)后化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[12];體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以抑制胃癌細(xì)胞增殖、干擾細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡[13];可以抑制胃癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而抑制胃癌轉(zhuǎn)移[14];還可以抑制耐藥相關(guān)基因MDR1和凋亡蛋白Survivin、XIAP表達(dá),從而抑制胃癌耐藥,提高化療效果[15]。百花蛇舌草總黃酮同樣能夠有效誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[16],對(duì)MFC胃癌小鼠同樣表現(xiàn)出良好的抑瘤及調(diào)節(jié)免疫的作用[17]。蟲(chóng)類藥物在治療胃癌中具有抑瘤、抑制侵襲轉(zhuǎn)移的作用[18]。

本臨床研究結(jié)果顯示,治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組,Treg、Th17/Treg均低于對(duì)照組,提示扶正消瘤片能夠改善胃癌術(shù)后患者細(xì)胞及體液免疫功能,調(diào)控Th17/Treg失衡,可能起到阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用。同時(shí)對(duì)化療增效減毒,可明顯改善患者體力、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量。但藥物具體的作用機(jī)制尚不明確,可進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)扶正消瘤片組方或其有效成分調(diào)控免疫及抑制腫瘤耐藥的機(jī)制。

綜上所述,扶正消瘤片聯(lián)合化療能夠調(diào)節(jié)胃癌術(shù)后氣虛血瘀型患者免疫功能,改善免疫失衡,降低營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn),減少毒副反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。