陳金湖, 方燕紅, 葉青, 李陽(yáng)明, 劉聲源, 黃峰

作者單位: 福建 福州 350014,福建省腫瘤醫(yī)院/福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院 胃腸腫瘤外科

胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,由于大部分早期胃癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn),多數(shù)患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期。隨著胃癌圍手術(shù)期治療研究的進(jìn)展與全球化,新輔助化療已成為局部進(jìn)展期胃癌(locally advanced gastric cancer,LAGC)的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[1-3]。術(shù)前對(duì)胃癌新輔助治療的療效評(píng)估是非常重要的,將指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇。目前,腫瘤治療療效評(píng)估主要依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]和RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]。WHO標(biāo)準(zhǔn)是以腫瘤的最長(zhǎng)徑與其最大垂直徑的乘積來(lái)進(jìn)行療效評(píng)估,而RECIST標(biāo)準(zhǔn)、是采用腫瘤最大直徑的變化率來(lái)進(jìn)行療效評(píng)估,更加簡(jiǎn)單易用,已取代WHO標(biāo)準(zhǔn),成為目前實(shí)體瘤療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。然而,RECIST標(biāo)準(zhǔn)的使用需要有可測(cè)量病灶,因胃為非實(shí)質(zhì)性臟器,胃部病灶在RECIST標(biāo)準(zhǔn)中被定義為非可測(cè)量病灶,淋巴結(jié)短徑需≥1.5 cm才被定義為可測(cè)量病灶,從而限制了RECIST標(biāo)準(zhǔn)在胃癌新輔助治療的療效評(píng)估中的作用。為了尋找更好的胃癌新輔助治療療效評(píng)估方法,各國(guó)學(xué)者在此方面進(jìn)行了大量的探索研究,主要包括使用CT測(cè)量腫瘤體積、腫瘤的密度值、腫瘤最大長(zhǎng)度、T分期的降期及內(nèi)鏡超聲,雙源CT碘攝取,MRI的ADC值測(cè)定和18F-FDG PET/CT的SUV值測(cè)定等[6-8]。然而,在不同研究中結(jié)果互相矛盾,目前尚未發(fā)現(xiàn)廣泛認(rèn)可的胃癌新輔助化療的療效評(píng)估方法,且多數(shù)研究中評(píng)估方法過(guò)于繁雜,不利于臨床推廣應(yīng)用。因此,為了探索出一種臨床上能夠簡(jiǎn)便實(shí)用的評(píng)估方法,我們?cè)O(shè)計(jì)了這一臨床研究課題,應(yīng)用高分辨率CT測(cè)量最大淋巴結(jié)短徑和胃部病灶最大厚度,分別以最大淋巴結(jié)短徑和兩者之和為評(píng)估值,建立兩種改良RECIST標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估此兩種方法在局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療后療效評(píng)估的作用,以期為臨床應(yīng)用提供簡(jiǎn)單有效的療效評(píng)估方法。

1 資料與方法

1.1 資料收集 通過(guò)數(shù)字化病案管理系統(tǒng)檢索2016年1月至2020年12月期間福建省腫瘤醫(yī)院收治的新輔助化療后行手術(shù)治療的胃癌病例的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～80歲;②病理證實(shí)為胃癌;③CT診斷為局部進(jìn)展期胃癌(臨床分期:cT3-4N+M0),轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm;④初始治療為全身化療;⑤手術(shù)為胃癌D2手術(shù)和(或)擴(kuò)大切除術(shù);⑥病歷資料詳細(xì)、影像學(xué)資料及術(shù)后病理學(xué)資料完整;⑦新輔助化療前2周內(nèi)和手術(shù)前2周內(nèi)均行256排螺旋CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①外院化療后就診我院手術(shù)的病例;②因出血、穿孔、梗阻等腫瘤急癥行姑息性手術(shù);③臨床分期:M1病例;④合并其他未治愈惡性腫瘤(治愈后≤3年);⑤神經(jīng)內(nèi)分泌癌等罕見(jiàn)類型胃癌;⑥參加臨床研究未公開(kāi)數(shù)據(jù)的病例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 影像療效評(píng)估 RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn):通過(guò)比較化療前后淋巴結(jié)短徑之和的改變?cè)u(píng)價(jià)療效,限定被測(cè)靶病灶總數(shù)不超過(guò)5個(gè),胃部病灶為不可測(cè)量病灶。mRECIST①標(biāo)準(zhǔn):通過(guò)比較化療前后最大淋巴結(jié)短徑的改變?cè)u(píng)價(jià)療效,胃部病灶為不可測(cè)量病灶。mRECIST②標(biāo)準(zhǔn):通過(guò)比較化療前后最大淋巴結(jié)短徑與胃部病灶最大厚度之和的改變?cè)u(píng)價(jià)療效,將胃部病灶定義為可測(cè)量病灶,測(cè)量值取胃部病灶最大厚度。

采用PACS軟件在256排螺旋CT圖像上測(cè)定所收集病例新輔助化療前和手術(shù)前最大淋巴結(jié)短徑和胃部病灶最大厚度,若新輔助化療前短徑≥1.5 cm淋巴結(jié)大于1枚,則測(cè)量全部短徑≥1.5 cm淋巴結(jié)新輔助化療前和手術(shù)前的短徑。

mRECIST①和mRECIST②的緩解標(biāo)準(zhǔn)均參考RECIST1.1。完全緩解(CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至<1.0 cm;部分緩解(PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%;疾病進(jìn)展(PD):以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對(duì)增加≥20%;除此之外,必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加≥0.5 cm;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR,增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平,介于兩者之間。將CR和PR病例定義為反應(yīng)組,SD和PD病例定義為未反應(yīng)組。

1.3 病理學(xué)評(píng)估 采用腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade,TRG)[9]TRG 0(完全退縮):無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留(包括淋巴結(jié));TRG 1(中等退縮):僅見(jiàn)單個(gè)或小灶癌細(xì)胞殘留;TRG 2(輕微退縮)腫瘤殘留但少于纖維化間質(zhì);TRG 3(無(wú)退縮)廣泛腫瘤殘留,無(wú)或少量腫瘤細(xì)胞壞死。將TRG 0、TRG 1和TRG 2病例為反應(yīng)組,TRG 3定義為無(wú)反應(yīng)組。

1.4 隨訪 通過(guò)數(shù)字化病案管理系統(tǒng)查閱各項(xiàng)臨床資料,并進(jìn)行隨訪,隨訪方式包括電話隨訪、門診復(fù)查及查閱住院病歷等方式。隨訪起始時(shí)間從患者首次化療時(shí)間起,隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共納入79例淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm新輔助化療后行D2手術(shù)和(或)擴(kuò)大切除術(shù)的局部進(jìn)展期胃癌病例。男56例,女23例;年齡58(29～72)歲;腫瘤發(fā)生部位:近端胃36例(45.6%)、胃體18例(22.8%)、遠(yuǎn)端胃25例(31.6%);新輔助化療方案包括兩藥方案和三藥方案,兩藥方案包括奧沙利鉑+氟尿嘧啶類58例(73.4%),紫杉醇類+氟尿嘧啶類8例(10.1%),三藥方案為奧沙利鉑+氟尿嘧啶類+紫杉醇類13例(16.5%),2例行聯(lián)合使用信迪利單抗免疫治療,10例聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物阿帕替尼(這12例系參加臨床研究病例);化療方案中采用2周和3周方案分別為29例(36.7%)和50例(63.3%),中位新輔助化療周期數(shù)3(2～7)周期;手術(shù)距首次化療時(shí)間為86(28～204)d;手術(shù)方式上,54例(68.4%)行全胃切除術(shù),19例(24.1%)行遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù),6例(7.6%)行近端胃大部切除術(shù),5例行聯(lián)合臟器切除,3例聯(lián)合胰體尾及脾切除,1例聯(lián)合脾切除,1例聯(lián)合部分橫結(jié)腸切除;8例行16a2b1組淋巴結(jié)清掃術(shù),其中R0切除率77例(97.5%),R1切除2例(2.5%);術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率31.6%(25例),包括吻合口瘺3例,吻合口出血3例,胰漏1例,乳糜漏1例,腹腔出血1例,肺部感染9例,腹腔感染5例,肺栓塞1例; 69例(87.3%)行術(shù)后輔助化療,輔助化療周期3(0～10)周期;未發(fā)生圍手術(shù)期死亡病例。

2.2 預(yù)后情況 截至2023年3月31日,完成隨訪74例,失訪5例,隨訪率達(dá)93.7%,距離手術(shù)時(shí)間52(27～87)個(gè)月。43例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡,腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移37例,其中出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例、肝轉(zhuǎn)移8例、腹膜轉(zhuǎn)移5例、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例、骨轉(zhuǎn)移2例、腎上腺轉(zhuǎn)移1例、結(jié)腸轉(zhuǎn)移1例、殘胃復(fù)發(fā)癌1例,非腫瘤相關(guān)死亡或死亡原因不明6例。3年DFS 42.0%,中位DFS為21個(gè)月,95%CI:8.9～33.1個(gè)月,見(jiàn)圖1。

圖1 局部進(jìn)展期胃癌患者新輔助化療后無(wú)瘤生存率分析

2.3 影像學(xué)療效評(píng)價(jià) 新輔助前和術(shù)前CT評(píng)估間隔時(shí)間為76(25～206)d,約11周。新輔助化療前CT評(píng)估腫瘤最大厚度為1.9(0.6～4.2)cm。共篩選出短徑≥1.5 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)103枚,淋巴結(jié)短徑為2.0(1.5～4.6)cm。術(shù)前CT評(píng)估腫瘤最大厚度為1.3(0.5-3.5)cm,淋巴結(jié)短徑為1.2(0.4～3.5)cm。依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),PR 52例(65.8%)、SD 25 例(31.6%)、PD 2例(2.5%),客觀緩解率(ORR)為65.8%。反應(yīng)組和未反應(yīng)組的3年DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(53.4%vs.21.6%,P=0.001,圖2),反應(yīng)組與未反應(yīng)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.386;95%CI:0.211～0.706,P=0.002)。依據(jù)mRECIST①標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),PR 53例(67.1%)、SD 24 例(30.4%)、PD 2例(2.5%),客觀緩解率(ORR)為67.1%;反應(yīng)組和未反應(yīng)組的3年DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(52.3%vs.22.4%,P=0.003,圖3),反應(yīng)組對(duì)未反應(yīng)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.413;95%CI:0.226～0.756,P=0.004)。依據(jù)mRECIST②標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),PR 48例(60.8%)、SD 29 例(36.7%)、PD 2例(2.5%),客觀緩解率(ORR)為60.8%;反應(yīng)組和未反應(yīng)組的3年DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(59.0%vs.18.4%,P=0.001,圖4),反應(yīng)組和未反應(yīng)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.376;95%CI:0.204～0.691,P=0.002,圖5)。

圖2 依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)組與未反應(yīng)組無(wú)瘤生存分析

圖3 依據(jù)改良RECIST①標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)組與未反應(yīng)組無(wú)瘤生存分析

圖4 依據(jù)改良RECIST②標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)組與未反應(yīng)組無(wú)瘤生存分析

圖5 依據(jù)不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)組與未反應(yīng)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比

2.4 病理學(xué)療效評(píng)估 術(shù)后病理T分期:ypT0 12例(15.2%)、ypT1 4例(5.1%)、ypT2 14例(17.7%)、ypT3 4例(5.1%)、ypT4a 43例(54.4%)、ypT4b 2例(2.5%)。病例N分期:ypN0 20例(25.3%)、ypN1 15例(19.0%)、ypN216例(20.3%)、ypN3 28例(35.4%)。病例M分期:ypM0 75例(94.9%)、ypM1 4例(5.1%)。病理學(xué)效應(yīng):TRG 0級(jí) 10例(12.7%)、TRG 1級(jí) 11例(13.9%)、TRG 2級(jí) 28例(35.4%)、TRG 3級(jí) 30例(38.0%)。TRG 0～2級(jí)占72.0%。TRG 0～2級(jí)和TRG 3的3年DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.4%vs.26.8%,P=0.019,圖6),死亡風(fēng)險(xiǎn)比差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.498,95%CI:0.273～0.909,P=0.023)。改良RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)、RECIST①和改良RECIST②標(biāo)準(zhǔn)與病理評(píng)估一致性均一般,Kappa系數(shù)分別為0.315、0.338和0.279。

圖6 依據(jù)腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)組與無(wú)反應(yīng)組無(wú)瘤生存分析

3 討論

基于MAGIC和FNCLCC/FFCD 9703研究,在2013年左右,圍手術(shù)期化療成為英國(guó)和大部分歐洲國(guó)家LAGC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[10]?；诘聡?guó)的FLOT4-AIO研究結(jié)果[11],NCCN指南將圍手術(shù)期化療更改為首選推薦,圍手術(shù)期化療成為歐美國(guó)家LAGC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。亞洲學(xué)者也積極探索圍手術(shù)期化療在LAGC中的應(yīng)用,中國(guó)RESOLVE[12]、韓國(guó)PRODIGY[13]等研究為亞洲國(guó)家LAGC的圍手術(shù)期最佳治療選擇提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),圍手術(shù)期化療(新輔助化療)已成為全球LAGC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。2018年V1版NCCN指南[2]對(duì)胃癌圍手術(shù)期治療進(jìn)行重大更新,在圍手術(shù)期化療或術(shù)前放化療后,增加“反應(yīng)評(píng)估”,對(duì)于評(píng)估手術(shù)不可切除者,增加全身治療選項(xiàng)(之前對(duì)這些患者推薦手術(shù)治療)。然而,各大胃癌圍手術(shù)期化療研究對(duì)在新輔助化療后均未做詳細(xì)的術(shù)前反應(yīng)評(píng)估,具體如下:MAGIC研究[14]未做任何說(shuō)明,FNCLCC/FFCD 9703研究[15]中術(shù)前末次化療后2～4周有行CT檢查評(píng)估是否出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展或遠(yuǎn)處進(jìn)展,但明確提出未采用WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),FLOT4-AIO研究[11]仍僅在外科手術(shù)前行CT(或MRI)和內(nèi)窺鏡檢查以排除局部腫瘤進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是歐洲癌癥研究與治療組織(European Cancer Research and Treatment Organization,EORTC)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)及加拿大國(guó)立癌癥研究所共同制定的新的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),初版于在2000年公開(kāi)發(fā)表,2009年再版并做了進(jìn)一步完善,即RECIST標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)[5]。它是一種基于一維測(cè)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定腫瘤病灶最長(zhǎng)徑>10 mm或惡性淋巴結(jié)短徑>15 mm(CT掃描層厚<5 mm)為可測(cè)量病灶,限定被測(cè)靶病灶總數(shù)≤5個(gè)(每個(gè)器官≤2個(gè)),通過(guò)比較療前后所測(cè)病灶徑線之和(包括非結(jié)節(jié)病灶的最長(zhǎng)直徑和結(jié)節(jié)病灶的短直徑)的改變?cè)u(píng)價(jià)療效。依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn),胃作為非實(shí)質(zhì)性器官,被定義為非可測(cè)量病灶,淋巴結(jié)短徑需≥1.5 cm才被定義為可測(cè)量病灶,而一大部分LAGC并沒(méi)有短徑≥1.5 cm淋巴結(jié),故無(wú)法進(jìn)行影像學(xué)療效評(píng)估,從而也可以解釋為何各大胃癌圍手術(shù)期化療的臨床研究未使用RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

日本JCOG0405研究入組病例為Bulky N者,具體包括:①Bulky N2為3個(gè)第2站淋巴結(jié)≥1.5 cm或第2站融合成團(tuán)淋巴結(jié)≥3 cm;②16N+為在16a216b1有1個(gè)淋巴結(jié)≥1 cm;該研究依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估,應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者的3年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為60.6%和55.6%,P=0.35);相反地,依據(jù)組織學(xué)進(jìn)行評(píng)估,在組織學(xué)上應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者3年總生存率分別為73.1%和44.0%,差值為29.1%,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)[16-17]。Liu等[18]對(duì)48例LAGC進(jìn)行回顧性研究,共選擇短徑≥1.5 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)81枚,每個(gè)病例LN直徑總和化療前平均1.9 cm(1.5～3.2 cm),化療后平均1.6 cm(0.3～3.1 cm)。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估,17例(35%)患者達(dá)到PR,23例(48%)患者SD,8例(17%)患者PD,17例有反應(yīng),31例無(wú)反應(yīng),有反應(yīng)組和無(wú)反應(yīng)組的中位PFS分別為32個(gè)月和19個(gè)月(P=0.037),有反應(yīng)組和無(wú)反應(yīng)組的中位OS分別為43個(gè)月和29個(gè)月(P=0.012),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上兩個(gè)研究結(jié)果存在明顯差異,考慮RECIST標(biāo)準(zhǔn)作為胃癌新輔助治療預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)尚存在爭(zhēng)議。

本研究回顧性分析79例淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm的新輔助化療后行D2手術(shù)和(或)擴(kuò)大切除術(shù)的胃癌病例,測(cè)量最大淋巴結(jié)短徑和胃部病灶最大厚度,通過(guò)比較化療前后最大淋巴結(jié)短徑的改變定義為mRECIST①標(biāo)準(zhǔn)和通過(guò)比較化療前后最大淋巴結(jié)短徑與胃部病灶最大厚度之和的改變定義為mRECIST②標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)mRECIST②、mRECIST①和RECIST1.1進(jìn)行療效評(píng)價(jià),反應(yīng)組和未反應(yīng)組的3年無(wú)瘤生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此認(rèn)為3種影像學(xué)評(píng)估方法均能對(duì)胃癌新輔助化療后療效進(jìn)行較好的評(píng)估。mRECIST②標(biāo)準(zhǔn)中反應(yīng)組與未反應(yīng)組死亡風(fēng)險(xiǎn)比略低于mRECIST①和RICIST1.1標(biāo)準(zhǔn),HR值分別為0.376、0.386和0.413,因此認(rèn)為mRECIST②對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)作用優(yōu)于mRECIST①和RECIST。依據(jù)TRG評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),病理反應(yīng)率(TRG 0、TRG 1及TRG 2)72.0%,TRG 0～2級(jí)和TRG 3的3年無(wú)瘤生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,然而反應(yīng)者對(duì)無(wú)反應(yīng)者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為(HR=0.498),均高于mRECIST②、mRECIST①和RECIST1.1?？梢钥闯?mRECIST②、mRECIST①及RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)無(wú)瘤生存率的預(yù)測(cè)作用均優(yōu)于TRG評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),因此我們認(rèn)為TRG標(biāo)準(zhǔn)并不是最好的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo),也可以解釋結(jié)果中RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)、改良RECIST①和改良RECIST②標(biāo)準(zhǔn)與病理評(píng)估一致性均一般相關(guān)(Kappa分別為0.315、0.338和0.279)。

兩種改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)均對(duì)局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療后預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)作用,采用最大淋巴結(jié)短徑與胃部病灶最大厚度之和對(duì)局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)略優(yōu)于只用最大淋巴結(jié)短徑或淋巴結(jié)短徑之和進(jìn)行療效評(píng)價(jià),是一種可選用的簡(jiǎn)便有效的療效評(píng)估方法。