朱展雯

中樞性性早熟是兒童常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疑難病癥，是導(dǎo)致成年人身材矮小的主要原因，不僅影響患兒身體健康，同時(shí)身材矮小又會(huì)引發(fā)孤獨(dú)、自閉等不良心理問(wèn)題，已成為醫(yī)護(hù)人員和家長(zhǎng)共同關(guān)注的重要問(wèn)題[1-2]。目前，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物是治療中樞性性早熟的主要藥物，通過(guò)抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能進(jìn)而延緩骨齡發(fā)育，但單純使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療大骨齡中樞性性早熟是否能改善兒童身高仍存在異議[3-4]。重組人生長(zhǎng)激素可刺激軟骨細(xì)胞在局部產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1），促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，從而改善骨骼生長(zhǎng)。治療目的是以改善患兒的成年身高為核心，抑制性發(fā)育，使性激素分泌回至青春期前的狀態(tài)，延緩骨骺的增長(zhǎng)和過(guò)早融合，盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限[5]。本研究就促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素對(duì)大骨齡中樞性性早熟兒童身高的改善效果及其影響因素進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年7 月于南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院診斷為大骨齡中樞性性早熟兒童60 例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為A 觀(guān)察組19 例、B 觀(guān)察組21 例和對(duì)照組20 例。A 觀(guān)察組女18 例，男1 例，年齡11～13 歲，平均（11.60±1.25）歲，平均骨齡（12.30±1.15）歲；B 觀(guān)察組女15 例，男6 例，年齡11～13 歲，平均（11.58±1.22）歲，平均骨齡（12.24±1.16）歲；對(duì)照組女17 例，男3 例，年齡11～13 歲，平均（11.66±1.25）歲，平均骨齡（12.33±1.10）歲。3 組兒童一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）未使用生長(zhǎng)激素治療；2）出現(xiàn)明顯第二性征；3）骨齡超過(guò)實(shí)際年齡≥1 歲；4）患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)促性腺激素釋放激素類(lèi)似藥物或重組人生長(zhǎng)激素不耐受；2）存在其他內(nèi)分泌疾病或生長(zhǎng)激素缺乏；3）曾長(zhǎng)期使用其他外源性激素。

1.3 治療方法

對(duì)照組未進(jìn)行任何治療。A 觀(guān)察組單純給予醋酸曲普瑞林（法國(guó)益普生生物制藥公司，批號(hào)：190743-202003）治療，首次注射劑量為100 μg/kg，第2 次注射劑量為80 μg/kg，并維持此劑量直至治療結(jié)束，每4 周注射1 次，連續(xù)治療2 年。B 觀(guān)察組給予醋酸曲普瑞林聯(lián)合注射用重組人生長(zhǎng)激素（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：202001009）治療，首次注射劑量為0.15 μg/（kg·d），并根據(jù)生長(zhǎng)速率及體重變化，進(jìn)行劑量調(diào)整，直至治療隨訪(fǎng)結(jié)束。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

每3 個(gè)月測(cè)量?jī)和砀?，? 個(gè)月進(jìn)行骨齡、性激素指標(biāo)[血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）]及骨代謝指標(biāo)[血清Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）、N 端骨鈣素（N-MID）]檢測(cè)，比較3 組患兒治療后身高凈獲值差異，采用Person 直線(xiàn)相關(guān)性分析及多元逐步Logistic 回歸分析法分析身高凈獲值的影響因素，包括性別、年齡、骨齡、性激素、骨代謝指標(biāo)、用藥初始身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）[（實(shí)際身高-同齡同性別標(biāo)準(zhǔn)平均身高）÷同年齡同性別身高的標(biāo)準(zhǔn)差]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，3 組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)，采用Person直線(xiàn)相關(guān)性分析及多元逐步Logistic 回歸分析法分析身高凈獲值的影響因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 身高凈獲值

治療后B 觀(guān)察組身高凈獲值明顯高于A(yíng) 觀(guān)察組和對(duì)照組（P＜0.05），A 觀(guān)察組身高凈獲值明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組兒童治療后身高凈獲值比較(cm,±s)

表1 3 組兒童治療后身高凈獲值比較(cm,±s)

組別 例數(shù) 身高凈獲值對(duì)照組 20 2.12±0.90 A 觀(guān)察組 19 4.42±1.60 B 觀(guān)察組 21 8.20±2.44 F 值 59.926 P 值 0.000

2.2 性激素指標(biāo)

隨訪(fǎng)期結(jié)束后（GnRha 激發(fā)試驗(yàn)60 min 數(shù)值），A 觀(guān)察組、B 觀(guān)察組血清LH、FSH、E2明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），B 觀(guān)察組血清LH、FSH、E2明顯低于A(yíng) 觀(guān)察組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組女童治療前后性激素指標(biāo)比較(±s)

表2 3 組女童治療前后性激素指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與A 觀(guān)察組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LH(IU/L) FSH(IU/L) E2(pg/ml)對(duì)照組 17初診時(shí) 10.41±2.12 9.45±2.03 20.34±3.32隨訪(fǎng)期結(jié)束后 22.34±3.08 17.02±3.76 30.74±4.23 A 觀(guān)察組 18治療前 22.42±3.15 17.32±3.55 30.55±4.40隨訪(fǎng)期結(jié)束后 5.57±1.18a 4.86±1.35a 14.15±2.26a B 觀(guān)察組 15治療前 22.46±3.12 17.32±3.55 30.28±4.33隨訪(fǎng)期結(jié)束后 2.12±1.04ab 2.40±1.12ab 9.52±2.48ab

2.3 骨代謝指標(biāo)

隨訪(fǎng)期結(jié)束后，A 觀(guān)察組、B 觀(guān)察組血清β-CTX、N-MID 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），B 觀(guān)察組血清β-CTX、N-MID 明顯低于A(yíng) 觀(guān)察組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3 組兒童治療前后骨代謝指標(biāo)比較(μg/L,±s)

表3 3 組兒童治療前后骨代謝指標(biāo)比較(μg/L,±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與A 觀(guān)察組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) β-CTX N-MID對(duì)照組 20初診時(shí) 2.25±0.38 100.08±22.30隨訪(fǎng)期結(jié)束后 1.82±0.40 59.70±14.45 A 觀(guān)察組 19治療前 2.28±0.42 100.86±22.46隨訪(fǎng)期結(jié)束后 1.52±0.36a 46.25±13.96a B 觀(guān)察組 21治療前 2.29±0.45 101.20±23.14隨訪(fǎng)期結(jié)束后 1.14±0.33ab 33.40±13.85ab

2.4 身高凈獲值的影響因素分析

以身高凈獲值為因變量，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 為自變量，進(jìn)行Person 直線(xiàn)相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 與身高凈獲值呈負(fù)相關(guān)，r分別為-0.269、-0.118、-0.299、-0.181、-0.217、-0.153、-0.188、-0.289，均P＜0.05。進(jìn)行多元逐步Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、LH、FSH、E2、β-CTX、N-MID 是大骨齡中樞性性早熟兒童采用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療對(duì)身高改善的影響因素。見(jiàn)表4。

表4 身高凈獲值的影響因素多元逐步Logistic 回歸分析

3 討論

中樞性性早熟是臨床常見(jiàn)的兒童內(nèi)分泌疾病，與促性腺激素釋放激素的提前分泌有關(guān)，引起骨骼成熟加快，骨骺提前愈合，從而影響患兒成年身高[6]。促性腺激素釋放激素類(lèi)似物是治療中樞性性早熟的首選藥物，但治療大骨齡中樞性性早熟的效果仍存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為，大骨齡中樞性性早熟兒童因生長(zhǎng)潛力有限，單純使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物對(duì)生長(zhǎng)速度影響有限，從而不能有限改善最終身高[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后B 觀(guān)察組身高凈獲值明顯高于A(yíng) 觀(guān)察組和對(duì)照組，A 觀(guān)察組身高凈獲值明顯高于對(duì)照組。證實(shí)在促性腺激素釋放激素類(lèi)似物基礎(chǔ)上加用注射用重組人生長(zhǎng)激素可進(jìn)一步提升治療效果。注射用重組人生長(zhǎng)激素可通過(guò)促進(jìn)骨骼線(xiàn)性生長(zhǎng)，加快骨骼發(fā)育，將其與促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合應(yīng)用，能夠很好地彌補(bǔ)單純使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物限制骨生長(zhǎng)的缺陷[8]。表明促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合注射用重組人生長(zhǎng)激素治療大骨齡中樞性性早熟兒童能有效改善身高。本研究結(jié)果顯示，A 組隨訪(fǎng)期結(jié)束后血清LH、FSH、E2明顯低于對(duì)照組，表明促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療能有效改善大骨齡中樞性性早熟兒童的性激素水平，這是由于促性腺激素釋放激素類(lèi)似物能夠抑制促性腺激素釋放激素與其受體結(jié)合，發(fā)揮抑制垂體-性腺軸的作用，進(jìn)而降低FSH 和LH 水平，阻斷性腺發(fā)育，使性激素水平降至青春期前狀態(tài)，從而抑制性發(fā)育，延緩骨骼融合、生長(zhǎng)及成熟，延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限[9-11]，但單獨(dú)使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物將難以改善兒童成年身高，尤其是骨齡已大于12 歲（女）或13.6 歲（男）[5]。

促性腺激素釋放激素類(lèi)似物能夠降低骨骼生長(zhǎng)速率，延緩骨骺端閉合時(shí)間，最終降低骨密度，但骨密度變化一般在較長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)發(fā)生，短時(shí)間內(nèi)無(wú)法檢測(cè)出骨密度變化，但骨代謝標(biāo)志物能夠迅速、快捷地反映機(jī)體成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換情況，為評(píng)估中樞性性早熟治療效果的重要指標(biāo)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，B 組隨訪(fǎng)期結(jié)束后血清β-CTX、N-MID 明顯低于對(duì)照組、A 觀(guān)察組，表明促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療大骨齡中樞性性早熟兒童能有效改善血清骨代謝標(biāo)志物，具有確切的臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS 是影響促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合注射用重組人生長(zhǎng)激素治療對(duì)大骨齡中樞性性早熟兒童身高改善效果的影響因素。用藥初始年齡越小、用藥初始骨齡越小、用藥初始HtSDS越低，則能獲得更大的身高凈獲值，與文獻(xiàn)[14-16]研究相符，表明大骨齡中樞性性早熟兒童應(yīng)早期使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合注射用重組人生長(zhǎng)激素治療，可獲得更好的臨床效果。

綜上所述，單用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療對(duì)大骨齡中樞性性早熟兒童的身高改善效果不明顯，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素可明顯改善大骨齡中樞性性早熟兒童成年身高，作用機(jī)制可能與其改善血清骨代謝標(biāo)志物及性激素水平有關(guān)，主要影響因素為用藥初始年齡、用藥初始骨齡、用藥初始HtSDS、骨代謝標(biāo)志物及性激素水平。