蔣辰欣 才讓三木知 王一晴 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系（天津 300070）

1 SIRT6 的結(jié)構(gòu)與功能

Sirtuin 蛋白屬于第 III 類(lèi)組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC），因其依賴 NAD+，區(qū)別于以鋅離子作為催化輔因子的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類(lèi)HDAC[1]。在哺乳動(dòng)物中，目前已鑒定出Sirtuins 蛋白家族SIRT1-SIRT7 七種蛋白，它們共享一個(gè)高度保守的催化核心，由大約250 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分為 Rossmann 結(jié)構(gòu)域與 Zn2+結(jié)合域，前者是結(jié)合 NAD+/NADH 或 NADP+/NADPH 酶中典型的結(jié)構(gòu)域，后者在Sirtuin 蛋白中僅發(fā)揮結(jié)構(gòu)作用[2]。Sirtuins 蛋白家族成員具有不同的亞細(xì)胞定位，如 SIRT1、SIRT6、SIRT7 定位于細(xì)胞核，SIRT3、SIRT4、SIRT5 定位于線粒體，SIRT2 優(yōu)先定位于胞漿[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6 在應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)在胞漿應(yīng)激顆粒中[4]。SIRT6 因具有獨(dú)特的酶活性而受到關(guān)注，其具有HDAC、單-ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶（mono-ADP-ribosyl transferase）以及長(zhǎng)鏈脂肪酸脫酰酶（long-chain FA deacylase）三種酶活性[5]。SIRT6 多效的酶活性和靈活的細(xì)胞定位，提示其可在多種生物過(guò)程中發(fā)揮作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺乏SIRT6 的突變小鼠體型瘦小且有嚴(yán)重代謝障礙，在2～3 周齡時(shí)即表現(xiàn)出早衰表型，包括淋巴細(xì)胞顯著減少、皮下脂肪丟失、脊柱后凸和嚴(yán)重代謝障礙[6]，并且SIRT6 缺乏導(dǎo)致的衰老表型較Sirtuins 家族其他成員缺乏更為嚴(yán)重[7]。而過(guò)表達(dá)SIRT6 的雄性轉(zhuǎn)基因小鼠相較于對(duì)照組小鼠表現(xiàn)出壽命顯著延長(zhǎng)，并伴隨調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin- like growth factors-1，IGF-1）信號(hào)通路的信號(hào)改變：降低血清 IGF-1 水平，提高IGF 結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factors binding protein-1，IGFBP-1）表達(dá)水平，影響IGF-1 信號(hào)通路中其他關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的磷酸化水平[[8]。由此可知，SIRT6在小鼠健康壽命的維持中發(fā)揮重要作用，其缺失會(huì)顯著加劇衰老進(jìn)程。

2 SIRT6 延緩衰老的潛在機(jī)制

衰老是涉及機(jī)體組織細(xì)胞形態(tài)與機(jī)能改變的多因素過(guò)程?！都?xì)胞》雜志最新文章總結(jié)了衰老的12 項(xiàng)特征：基因組失穩(wěn)、端?？s短、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、巨自噬失能、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和微生態(tài)失調(diào)[9]。Sirtuins 蛋白家族可在以上多個(gè)過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用[9]，其中SIRT6 主要通過(guò)提高基因組穩(wěn)定性直接延緩衰老進(jìn)程，并可參與調(diào)節(jié)衰老過(guò)程中機(jī)體能量代謝與氧化應(yīng)激狀態(tài)的改變。此外，SIRT6 在心血管疾病的防治中也發(fā)揮重要作用。

2.1 SIRT6 提高基因組穩(wěn)定性

基因組不穩(wěn)定是衰老的特征之一。SIRT6 在胞核的亞細(xì)胞定位有助于其發(fā)揮去乙?；δ艽龠M(jìn)DNA修復(fù)、調(diào)節(jié)染色質(zhì)開(kāi)放性、維持端粒完整性等機(jī)制提高基因組穩(wěn)定性，并且SIRT6 對(duì)基因組穩(wěn)定性的維持是其延緩衰老的核心機(jī)制。

細(xì)胞DNA 不斷受到外界環(huán)境和內(nèi)在生物過(guò)程造成的損傷，如果沒(méi)有及時(shí)修復(fù)或修復(fù)不當(dāng)，DNA 損傷的積累將導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織功能障礙，最終加速衰老進(jìn)程。真核生物的DNA 修復(fù)主要包括堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）、核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）、堿基錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair， MMR） 和雙鏈斷裂（doublestrand break，DSB）修復(fù)[10]。

其中，DSB 是最嚴(yán)重的DNA 損傷類(lèi)型。在嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，DSB 修復(fù)的能力與最長(zhǎng)壽命存在共進(jìn)化關(guān)系，并且SIRT6 活性與長(zhǎng)壽存在顯著正相關(guān)[11]。以往研究認(rèn)為SIRT6 是最早被招募至DSB 損傷部位的因子之一，SIRT6 通過(guò)招募染色質(zhì)重塑蛋白SNF2H 使DNA 損傷部位附近的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松弛，促進(jìn)其后續(xù)修復(fù)[12]。最新研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6 可作為DSB損傷的直接感應(yīng)器，啟動(dòng)包括同源重組（homologous recombination，HR）與非同源末端鏈接（non-homologous end joining，NHEJ）在內(nèi)的下游DNA 損傷修復(fù)機(jī)制[13]。值得注意的是，在氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的DSB中，應(yīng)激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）可磷酸化修飾SIRT6 的S10 位點(diǎn)，S10 磷酸化促進(jìn)SIRT6 在損傷部位招募并單-ADP-核糖基化激活 DNA 修復(fù)因子PARP1 （poly （ADP-ribose）polymerase 1），從而促進(jìn)DSB 修復(fù)[14]。SIRT6 在其他類(lèi)型DNA 修復(fù)過(guò)程中亦發(fā)揮重要作用。SIRT6 過(guò)表達(dá)后，顯著提高衰老細(xì)胞BER 效率，并以PARP1 依賴的方式減輕衰老細(xì)胞的 BER 功能下降[15]（見(jiàn)圖1），亦有研究認(rèn)為 SIRT6 可能通過(guò)調(diào)節(jié) DNA 聚合酶 β（polymerase β，polβ）活性影響 BER[6]。NER主要與紫外線導(dǎo)致的DNA 損傷有關(guān)，SIRT6 可通過(guò)去乙?；疍NA 損傷結(jié)合蛋白2（damage specific DNA binding protein 2，DDB2），促進(jìn)其泛素化以及與染色質(zhì)的分離，最終導(dǎo)致?lián)p傷部位周?chē)暮诵◇w松弛，啟動(dòng)NER[16]（圖1）。SIRT6 參與BER、NER 進(jìn)程的研究結(jié)果更新了以往對(duì)SIRT6 主要影響DSB 修復(fù)的認(rèn)識(shí)局限，進(jìn)一步確定了SIRT6 在維持基因組穩(wěn)定性中的重要作用。

圖1 SIRT6 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)健康效益的可能機(jī)制

端粒是位于染色體末端的重復(fù)DNA 序列，隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加不斷縮短，當(dāng)其縮短達(dá)臨界長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞會(huì)功能失調(diào)，失去增殖能力，進(jìn)入衰老進(jìn)程[17]。SIRT6與端粒完整性的維持密切相關(guān)，在S 期與端粒結(jié)合后，在端粒上去乙?；疕3K9 并促進(jìn)WRN 解旋酶與端粒染色質(zhì)的結(jié)合，從而防止端粒序列異常丟失[18]（圖1）。此外，SIRT6 在端粒位置效應(yīng)（telomere position effect，TPE）中發(fā)揮重要作用，可通過(guò)維持端粒近端基因沉默，防止端粒序列丟失和染色體末端融合[19]。

2.2 SIRT6 調(diào)節(jié)能量代謝

針對(duì)衰老過(guò)程中常出現(xiàn)的能量穩(wěn)態(tài)失衡，SIRT6可通過(guò)調(diào)節(jié)糖、脂代謝優(yōu)化對(duì)能量底物的利用，改善能量代謝。作為真核細(xì)胞重要能量感受因子腺苷酸激活蛋白激酶 AMPK （AMP activated protein kinase，AMPK）的上游蛋白[20]，SIRT6 正在逐步成為代謝性疾病的治療靶點(diǎn)[21]。

SIRT6 在代謝領(lǐng)域作用的研究，始于發(fā)現(xiàn)SIRT6基因敲除小鼠表現(xiàn)出致死性低血糖[6]。其后的研究發(fā)現(xiàn)，這種致死性低血糖狀態(tài)是由于SIRT6 缺乏引起多組織/器官胰島素受體底物 1（insulin receptor substrate，IRS1）和IRS2 磷酸化水平增加并激活A(yù)KT信號(hào)通路，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（glucose transporter 1，GLUT1）和GLUT4 膜結(jié)合顯著增加，最終導(dǎo)致血糖嚴(yán)重下降[22]。而有研究報(bào)道，過(guò)表達(dá)SIRT6 可提高骨骼肌與肝組織的胰島素敏感性[23]，提示SIRT6 對(duì)血糖的影響可能存在組織特異性調(diào)節(jié)。在7～8 周齡年輕小鼠肝臟的糖異生過(guò)程中，SIRT6 可通過(guò)去乙?；M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 GCN5 （general control nonrepressed protein 5），增強(qiáng)GCN5 對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactiva-tor-1α，PGC-1α）的乙?；揎?，從而抑制PGC-1α 下游糖異生基因的表達(dá)[24]。而Roichman 等發(fā)現(xiàn)SIRT6 對(duì)老年小鼠的糖異生過(guò)程發(fā)揮促進(jìn)作用，由于衰老過(guò)程中更易出現(xiàn)能量缺乏，因此，促進(jìn)合成代謝更有助于維持正常血糖水平[25]。SIRT6 對(duì)青年與老年小鼠糖異生過(guò)程的不同影響提示其作用并非單一的升高或降低血糖，而是針對(duì)不同年齡段的血糖波動(dòng)發(fā)揮特定作用最終維持血糖水平在正常范圍。在糖分解代謝方面，SIRT6 可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），在包括GLUT1、丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）、乳酸脫氫酶等多個(gè)糖酵解基因啟動(dòng)子處去乙酰化H3K9，避免糖酵解過(guò)度激活[26]（圖1）。

此外，SIRT6 對(duì)脂代謝的作用亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。當(dāng)肝臟特異性敲除SIRT6 后，小鼠表現(xiàn)出甘油三酯合成增加，β 氧化減弱，并導(dǎo)致脂肪肝形成[27]；而過(guò)表達(dá)SIRT6 的小鼠，在高脂喂養(yǎng)的條件下，內(nèi)臟脂肪、血漿低密度脂蛋白膽固醇和血清甘油三酯的積累顯著低于野生型小鼠[28]。該表型的出現(xiàn)可能由于 SIRT6抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）下游血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4）以及降低甘油三酯合成過(guò)程中關(guān)鍵酶二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1 （diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1）的表達(dá)，促進(jìn)血清甘油三酯的清除并減少其合成[28]。目前已有研究證實(shí)，在膽固醇合成過(guò)程中，SIRT6 可通過(guò)直接抑制轉(zhuǎn)錄，抑制其剪切為活性形式以及激活 AMPK 三種途徑抑制固醇調(diào)節(jié)元件SREBP1 （Sterol regulatory element binding protein 1）和SREBP2，最終減少脂質(zhì)積累[29]（圖1）。而最新研究結(jié)果顯示，除上述三種機(jī)制外，SIRT6 還可能通過(guò)激活 PPARα 促進(jìn)脂肪酸 β 氧化并且抑制 SREBP依賴的膽固醇合成途徑[30]。以上結(jié)果表明，SIRT6 在糖、脂代謝的多個(gè)過(guò)程中發(fā)揮的重要作用是其參與實(shí)現(xiàn)健康衰老的重要環(huán)節(jié)。

2.3 SIRT6 調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是多項(xiàng)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要病理機(jī)制，其特征是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和清除間的失衡[31]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6 可通過(guò)多條信號(hào)通路減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)[32-34]，其中SIRT6-Nrf2-HO-1 通路最具代表性。以往認(rèn)為，SIRT6 通過(guò)發(fā)揮去乙?；富钚裕谘t素氧合酶1（heme Oxygenase-1，HO-1）啟動(dòng)子上去乙酰化組蛋白H3K56，觸發(fā)核因子相關(guān)因子2-RNA 聚合酶Ⅱ（Nrf2-RNAP Ⅱ）轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的形成，上調(diào)HO-1 的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其抗氧化作用[35]。而最新觀點(diǎn)認(rèn)為SIRT6 依賴其單-ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，催化BAF 復(fù)合體（BRG1/BRM associated factor complexes）的單-ADP 核糖化，促進(jìn)其招募至HO-1 啟動(dòng)子，引發(fā)染色質(zhì)重塑，進(jìn)而有助于Nrf2 招募RNAPII[36]（圖1），最終減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，SIRT6 可直接使煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT）去乙?；岣逳AD+和NADPH 水平，提高細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激能力[37]。由此，SIRT6 可從氧化和抗氧化兩方面調(diào)控衰老過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)度激活，為靶向SIRT6 實(shí)現(xiàn)延緩衰老的干預(yù)手段提供了新的理論依據(jù)。

2.4 SIRT6 延緩血管衰老

在增齡相關(guān)疾病中，心血管疾病是常見(jiàn)且致殘、致死率最高的疾病。血管功能和表型的改變是諸多心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素。此外，由于微循環(huán)存在于機(jī)體每個(gè)組織中，其對(duì)多數(shù)組織和器官的微環(huán)境均可產(chǎn)生影響，因此，增齡導(dǎo)致的微循環(huán)功能與結(jié)構(gòu)改變還可能影響其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，如血管性認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、肌減癥、以及部分腎臟和眼部疾病[38]。因此，研究與控制血管衰老進(jìn)程，對(duì)于預(yù)防和緩解與衰老相關(guān)的多種疾病具有重要意義。

血管衰老涵蓋血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的衰老進(jìn)程，二者在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)制衰老（replicative senescence）和壓力誘導(dǎo)早熟型衰老（stress induced premature senescence，SIPS）兩種細(xì)胞衰老表型[39]。內(nèi)皮細(xì)胞中 SIRT6 有較高表達(dá)，SIRT6 缺失會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)制衰老[40]。而在血管內(nèi)皮細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá)SIRT6 的糖尿病小鼠表現(xiàn)出射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭癥狀減輕，耐力運(yùn)動(dòng)能力提高，其機(jī)制可能與SIRT6 抑制PPARγ 表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞脂肪酸攝取，降低心臟脂質(zhì)積累相關(guān)[41]。SIRT6 可通過(guò)去乙?；芷交〖?xì)胞端粒的組蛋白H3K9，保護(hù)端粒免受損傷，從而延緩血管平滑肌細(xì)胞衰老和炎癥反應(yīng)[42]（圖1）。在心血管疾病方面，SIRT6 可通過(guò)抑制 c-Jun 活性負(fù)調(diào)控心肌細(xì)胞中IGF/AKT 信號(hào)通路，阻止其異常激活，從而延緩心肌肥大向心力衰竭發(fā)展[43]。此外，SIRT6 可通過(guò)去乙酰化組蛋白H3K9 和H3K56 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/ Smad3 信號(hào)通路[44]，以及阻斷核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）信號(hào)通路[45]，抑制心臟纖維化中心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變（圖1），從而延緩病理性心臟重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)展。SIRT6 還可通過(guò)前述維持脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的功能，發(fā)揮保護(hù)血管、防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3 SIRT6 與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系

3.1 運(yùn)動(dòng)提高SIRT6 表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)4 周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后骨骼肌SIRT6 表達(dá)顯著增加[46]。同時(shí)，多項(xiàng)研究表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)亦會(huì)影響人體SIRT6 水平：GEO 數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，相較于靜坐少動(dòng)組，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)組人群骨骼肌SIRT6 表達(dá)顯著提高[46]；近年三項(xiàng)人群研究結(jié)果顯示12 周抗阻運(yùn)動(dòng)、8 周高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)、8 周耐力與抗阻混合運(yùn)動(dòng)等不同運(yùn)動(dòng)方式均可顯著提高老年男性血清SIRT6 與端粒酶的表達(dá)水平[47-49]。由此可見(jiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)以及兩者聯(lián)合均可提升機(jī)體SIRT6 的表達(dá)水平，雖然距離將SIRT6 視為運(yùn)動(dòng)因子仍需更多實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但現(xiàn)有成果提示SIRT6 可能介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的有益效應(yīng)。

針對(duì)運(yùn)動(dòng)增加SIRT6 表達(dá)機(jī)制的相關(guān)研究目前較少，Cardus 等初步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予肌管細(xì)胞白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）干預(yù)或給予小鼠腓腸肌電刺激均可促進(jìn) SIRT6 表達(dá)[46]，提示運(yùn)動(dòng)過(guò)程中SIRT6 表達(dá)水平的提高可能由內(nèi)分泌/旁分泌信號(hào)和/或興奮-轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)（excitation-transcription coupling）等多種刺激協(xié)調(diào)作用產(chǎn)生。除IL-6 外，研究發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5（fibronectin type Ⅲdomain- containing protein 5，F(xiàn)NDC5） 也可提高SIRT6 表達(dá)[50]，而上述IL-6 和FNDC5 均為目前已被廣泛認(rèn)可的運(yùn)動(dòng)因子。因此，未來(lái)對(duì)運(yùn)動(dòng)影響SIRT6 水平及SIRT6 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的研究或可從運(yùn)動(dòng)因子的中介作用角度展開(kāi)。此外，氧化應(yīng)激狀態(tài)下泛素連接酶Hsp70 相互作用蛋白的羧基末端（carboxyl terminus of Hsp70-interacting protein，CHIP） 表達(dá)減少，使其對(duì)SIRT6 降解的抑制作用減弱[51]，降低機(jī)體包括心臟、肝臟在內(nèi)的多個(gè)組織SIRT6 蛋白水平。由此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)發(fā)揮其標(biāo)志性的抗氧化作用[52]，間接提升機(jī)體SIRT6 水平，但這一推論有待深入研究證實(shí)。

3.2 SIRT6 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)有益效應(yīng)的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)過(guò)程伴隨機(jī)體SIRT6 水平的提高，不僅有助于 SIRT6 發(fā)揮前述延緩衰老的各項(xiàng)作用，還提示SIRT6 可能與已知運(yùn)動(dòng)激活的信號(hào)通路相連接，參與介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的部分有益效應(yīng)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)SIRT6 在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝、血管功能、氧化應(yīng)激和端粒穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮一定作用。

SIRT6 在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝功能的過(guò)程中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料誘導(dǎo)小鼠肥胖模型中，小鼠肝臟特異性去泛素化酶10（ubiquitin specific peptidase 10，USP10）與SIRT6 蛋白表達(dá)水平下降，而急性或慢性運(yùn)動(dòng)干預(yù)均可提高肝臟 USP10 與 SIRT6表達(dá)、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制過(guò)度糖異生，發(fā)揮運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗的作用[53]。由于USP10 可去泛素化并激活 AMPK[54]，結(jié)合前述 SIRT6 去泛素化AMPK，提示運(yùn)動(dòng)可能同時(shí)通過(guò)USP10 與SIRT6 發(fā)揮對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)作用（圖1）。在骨骼肌代謝方面，運(yùn)動(dòng)后SIRT6 水平的提高，可通過(guò)促進(jìn)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)慢肌纖維特異基因的關(guān)鍵抑制因子Sox6，從而提高慢肌纖維比例和線粒體活性，增加骨骼肌有氧代謝水平[46]，最終改善肥胖與2 型糖尿病的癥狀[55]。

在血管功能方面，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌釋放的運(yùn)動(dòng)因子FNDC5/irisin 通過(guò)影響分子伴侶HSP40 和泛素-蛋白酶體通路抑制劑MG132 提高SIRT6 在血管平滑肌細(xì)胞的表達(dá)及穩(wěn)定性，延緩血管衰老進(jìn)程[50]（圖1）。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母鼠孕前和孕期進(jìn)行高強(qiáng)間歇運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加SIRT6 與降低胰島素樣生長(zhǎng)因子2（insulinlike growth factor 2，IGF-2）在子代小鼠心臟的表達(dá)，提高雄性子代的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)并降低其對(duì)心血管疾病的易感性[56]。提示運(yùn)動(dòng)可直接或間接提高SIRT6 的蛋白表達(dá)，發(fā)揮其在延緩血管衰老方面的作用。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)可激活線粒體低毒興奮效應(yīng)（mitohormesis）[57]，即對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)的輕度干擾有助于促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，延長(zhǎng)預(yù)期壽命[9]。在此過(guò)程中，運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高NAD+/NADH 率，激活NAD+依賴的組蛋白去乙?；窼IRT3[58]，SIRT3 可促進(jìn)SIRT6 表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮前述SIRT6 激活Nrf2-HO-1 通路的作用，維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)[57]（圖1）。提示SIRT6 可能參與運(yùn)動(dòng)干預(yù)調(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)活性、改善細(xì)胞氧化應(yīng)激環(huán)境的作用。此外，單次有氧運(yùn)動(dòng)后血漿SIRT6 水平的提高，伴隨免疫細(xì)胞中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）轉(zhuǎn)錄水平提高，TERT 在端粒酶表達(dá)與端粒穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用[59]，提示SIRT6 可能參與運(yùn)動(dòng)對(duì)端粒穩(wěn)態(tài)的調(diào)控（圖1）。

4 總結(jié)

作為近年廣受關(guān)注的“長(zhǎng)壽蛋白”，SIRT6 具有的多效酶活性有助于其廣泛參與衰老相關(guān)生物過(guò)程的調(diào)節(jié)。在基因組穩(wěn)定性層面，SIRT6可提高DNA 修復(fù)效率與端粒穩(wěn)定性；在能量代謝層面，SIRT6 可在糖、脂的合成與分解代謝的多個(gè)通路中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用促進(jìn)能量代謝穩(wěn)態(tài)；針對(duì)氧化應(yīng)激失衡，SIRT6 可從氧化與抗氧化兩方面綜合發(fā)揮調(diào)控作用；此外，SIRT6 可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在增齡過(guò)程中異常激活的通路，并結(jié)合其調(diào)節(jié)脂代謝和氧化應(yīng)激的作用，可降低衰老伴發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)已確認(rèn)，運(yùn)動(dòng)可增加機(jī)體組織SIRT6 的表達(dá)并激活SIRT6 在上述生物過(guò)程中的作用。鑒于目前對(duì)SIRT6 參與介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)延緩衰老過(guò)程的具體機(jī)制研究尚不明確，后續(xù)相關(guān)研究可考慮針對(duì)不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)SIRT6 表達(dá)及其分子機(jī)制影響的深入探究，以期未來(lái)以SIRT6 為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)延緩衰老的“運(yùn)動(dòng)模擬（exercise mimetics）”藥物。