羅光慧,殷 莎,劉正蕓,羅 蕾

(1.貴州省黔西市醫(yī)療保障局,貴州 黔西 551500;2.貴州省人民醫(yī)院 臨床試驗研究中心,貴州 貴陽 550002;3.遵義醫(yī)科大學(xué) 貴州省普通高等學(xué)校傳染病與生物安全特色重點實驗室,貴州 遵義 563099)

COVID-19對全球健康和社會影響構(gòu)成了重大威脅［1-2］。臨床研究是有效應(yīng)對COVID-19的重要途徑［3-5］。然而,提供高質(zhì)量決策證據(jù)的COVID-19臨床研究面臨巨大挑戰(zhàn)［6-8］。

越來越多的研究顯示,全球COVID-19的臨床研究生態(tài)需要重新調(diào)整,以解決開展COVID-19臨床研究的系列關(guān)鍵問題,包括：大量重復(fù)研究;使用未經(jīng)驗證的臨床替代終點;樣本量小,缺乏統(tǒng)計功效［6,8-11］;大量相同干預(yù)策略的研究同時啟動,顯著降低受試者招募［12］;大量單中心研究,不能充分代表全球人口多樣性等［8,11］。然而,關(guān)于COVID-19注冊臨床研究發(fā)展趨勢方面的研究非常有限。因此,本研究檢索并整理了2019年12月31日至2021年12月31日,世界衛(wèi)生組織(WHO)國際臨床試驗注冊平臺注冊的COVID-19臨床研究,以6個月為時間間隔,分為4個時間周期,試圖描述4個階段中COVID-19研究的整體趨勢、主要模式和差異,以期對正在進行和未來開展的COVID-19臨床研究以及未來疫情發(fā)生的相關(guān)研究設(shè)計提供一些參考和建議。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 WHO國際臨床試驗注冊平臺(ICTRP)匯集了18個國家和地區(qū)的臨床注冊研究。18個國家和地區(qū)臨床試驗注冊平臺包括：澳大利亞新西蘭臨床試驗注冊中心(ANZCTR)、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、韓國臨床研究信息服務(wù)中心(CRiS)、美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(Clinical Trials.gov)、印度臨床試驗注冊中心(CTRI)、德國臨床試驗注冊中心(DRKS)、歐盟臨床試驗注冊中心(EUCTR)、伊朗臨床試驗注冊中心(IRCT)、國際標(biāo)準(zhǔn)隨機對照試驗號注冊平臺(ISRCTN)、日本臨床試驗注冊中心(JPRN)、黎巴嫩臨床試驗注冊中心(LBCTR)、荷蘭國家試驗注冊中心(NTR)、泛非洲臨床試驗注冊中心(PACTR)、巴西臨床試驗注冊中心(ReBec)、秘魯臨床試驗注冊中心(REPEC)、斯里蘭卡臨床試驗注冊中心(SLCTR)、泰國臨床試驗注冊中心(TCTR)和古巴臨床研究公共注冊平臺(Trials RPCEC)。本研究利用以下關(guān)鍵字進行檢索：COVID-19、SARS-CoV-2、2019-nCoV、2019新型冠狀病毒和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2。本研究收集的所有數(shù)據(jù)來自公共平臺的公開數(shù)據(jù),不涉及任何患者的詳細信息,因此無需通過倫理審查委員會審批。

1.2 數(shù)據(jù)提取和定義 數(shù)據(jù)檢索時間為2019年12月31日到2021年12月31日。納入標(biāo)準(zhǔn)為注冊的英文COVID-19臨床研究。排除暫停、撤回、終止或未知狀態(tài)的臨床研究。多個平臺同時注冊的臨床研究,統(tǒng)計注冊日期最早的平臺。數(shù)據(jù)提取由兩位作者(羅光慧和殷莎)同時開展,第三位作者(羅蕾)進行盲審。尚未招募的研究,使用計劃的研究開始日期或完成日期;正在招募的研究,使用實際的開始日期和計劃完成的時間;已經(jīng)完成的研究,使用實際的研究開始日期或完成日期。研究周期是指開始時間和完成時間之間的差值。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)的規(guī)定,在招募第一名受試者前完成臨床研究的注冊符合ICMJE的注冊要求。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19臨床研究的注冊趨勢 2019年12月31日至2021年12月31日,ICTRP平臺注冊了30 104項臨床研究。去除重復(fù)后剩余16 535項研究。通過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評價后,納入12 396項計劃中或正在進行中的研究,所有研究篩選的流程見圖1。納入研究涉及128個國家和337 813 461名計劃招募受試者。第1項臨床研究于2020年1月1日在ChiCTR平臺注冊。28 d全球完成了100項COVID-19研究注冊。如表1顯示,CT.gov、CTRI和ChiCTR 3個平臺的注冊研究占總研究數(shù)量的75%以上(CT.gov 6 684,53.92%,CTRI 1 702,13.7%,ChiCTR 1 000,8.1%)。數(shù)據(jù)顯示,4個時間段中,CT.gov和ChiCTR注冊的臨床研究逐漸減少(CT.gov從56.4%減少至47.9%;ChiCTR從15.1%減少到5.1%),CTRI注冊的臨床研究逐漸增加(從5.8%增加到18.8%)。注冊研究按國家進行分析,注冊臨床研究最多的前5位國家分別為：印度(1 773,14.3%)、美國(1 483,12.0%)、中國(1 363,11.0%)、法國(881,7.11%)和伊朗(789,6.4%)。

納入研究中,新冠爆發(fā)初期,僅有13.3%的研究接受商業(yè)資金資助,至第4個階段資助比例增加到26.1%。11 421項研究(92.1%)僅在一個國家進行,8 575項研究(69.2%)在單一中心進行,這一趨勢在整個時期內(nèi)沒有發(fā)生改變(表1)。

納入研究中,僅有2 934項(23.7%)已經(jīng)完成。大多數(shù)試驗正在招募(6 349項,51.2%)或尚未開始招募(3 078項,24.8%)。4 255項研究計劃納入受試者少于100人,8 586項研究計劃納入受試者少于400人,樣本量的中位數(shù)為153(IQR：60, 500)。研究計劃實施時間的中位數(shù)為6.2個月(IQR：2.8, 12.0個月)。74.9%(7 404項)的研究計劃在1年內(nèi)完成,94.0%(9 295項)的研究計劃在2年內(nèi)完成(表1)。

56.2%的臨床研究是干預(yù)性研究(6 969項),干預(yù)性研究的占比在4個時間段內(nèi)從52.3%增加到64.9%,觀察性研究的比例從46.4%減少到34.8%。干預(yù)性研究中,約60%的研究評估COVID-19的療效,而不是預(yù)防。結(jié)果也顯示治療的研究數(shù)量在4個時間段內(nèi)逐漸減少(從69.6%減少到44.0%),預(yù)防的研究數(shù)量逐漸增加(從13.0%增加到34.4%)。在6 969項干預(yù)研究中,僅有2.9%(202項)的研究關(guān)注了COVID患者的預(yù)后。但是,研究結(jié)果顯示COVID-19預(yù)后的研究數(shù)量逐漸增加,從最初的1.9%增加到5.4%(表1)。

對于研究干預(yù)類型的分析顯示,藥物研究占比42.9%,藥物的研究數(shù)量逐漸減少(從53.1%減少到31.6%),而疫苗的研究數(shù)量逐漸增加(從3.4%增加到30.0%)。對干預(yù)措施的分析顯示,5種干預(yù)措施至少注冊100項的臨床研究(表1),包括羥氯喹、康復(fù)血漿、伊維菌素、間充質(zhì)干細胞和洛匹那韋/利托那韋。羥氯喹是最常用的干預(yù)措施,注冊了238項臨床試驗,預(yù)計招募人數(shù)為179 014人。然而,目前納入研究結(jié)果顯示只有24.4%(58/238)的研究已完成。盡管已取消了羥氯喹用于治療COVID-19的緊急批準(zhǔn),但仍有試驗平臺接受并注冊了相關(guān)的臨床試驗(表1)。

干預(yù)性研究主要終點指標(biāo)的分析顯示,6 969項干預(yù)性研究報道了30多個主要終點指標(biāo)。癥狀(1 418項,20.3%)是最常見的主要終點指標(biāo)。僅有238項(3.4%)研究將全因死亡作為主要終點指標(biāo)。大多數(shù)研究使用臨床終點替代指標(biāo),如癥狀和體征恢復(fù)時間、機械通氣、肺功能和實驗室檢測結(jié)果等(表2)。

表2 五種藥物/生物干預(yù)措施的基本信息

2.2 合規(guī)性 如圖2所示,6 969項干預(yù)性研究中,只有60.0%(4 178項)按時注冊并符合ICMJE的要求。在4個分析周期中,符合ICMJE注冊要求的干預(yù)性研究比例從54.6%增加到67.1%, 結(jié)果顯示,RCT研究中,前3個時期的數(shù)量保持穩(wěn)定,但在最后一個階段注冊符合度較之前有所增加。

圖2 納入研究中符合臨床試驗注冊和結(jié)果報告要求的情況

3 討論

本研究分析了2019年12月31日至2021年12月31日 COVID-19大流行時期,在WHO試驗注冊平臺上注冊的COVID-19相關(guān)研究的整體情況,同時還比較了其趨勢和主要模式。主要結(jié)果顯示,第一,COVID-19研究領(lǐng)域,候選治療和疫苗的開發(fā)受到了優(yōu)先考慮,為COVID-19的預(yù)防和治療帶來了希望。第二,大多數(shù)研究是單一中心,樣本量較小,開展研究重復(fù)率較高,不利于有效臨床決策的產(chǎn)生,并且這一情況在整個期間內(nèi)未見改善。第三,多數(shù)COVID-19研究使用未經(jīng)驗證的臨床終點替代指標(biāo)。第四,COVID-19的預(yù)后研究沒有得到足夠的重視。最后,雖然臨床試驗注冊的合規(guī)性得到改善,但是臨床試驗注冊合規(guī)性相對較差。

研究顯示,隨著SARS-CoV-2病毒學(xué)和臨床數(shù)據(jù)的迅速傳播,COVID-19研究人員已經(jīng)將候選的治療方法和疫苗開發(fā)作為最關(guān)鍵的研究方向［8,13］。安全而高效的藥物和疫苗在不到1年的時間內(nèi)得以推出和授權(quán)使用,為COVID-19的預(yù)防和治療帶來了希望［14］。但是,與其它臨床研究一致,本研究發(fā)現(xiàn)全球COVID-19研究存在不平衡。這種不平衡反映了在低中等收入國家的低資源環(huán)境中進行的COVID-19臨床研究存在重大結(jié)構(gòu)性障礙,包括研究基礎(chǔ)設(shè)施(研究人員、制藥工業(yè)、倫理、監(jiān)管和數(shù)據(jù)分析)的限制、衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施(醫(yī)療設(shè)備、藥物、測試能力和運作注冊系統(tǒng))的短缺,以及醫(yī)療工作者承受了巨大的臨床工作量［2,12］。盡管存在這些障礙,在COVID-19爆發(fā)后,中國科學(xué)家迅速做出反應(yīng),開發(fā)了候選治療措施和疫苗。此外,印度在COVID-19研究中也發(fā)揮非常重要的作用。

與其它研究一致,本結(jié)果也顯示,大多數(shù)COVID-19研究是單一中心、小樣本、高度重復(fù)的研究［1,8,15-16］。并且,這些趨勢在爆發(fā)2年后仍未改變。這樣的研究可能導(dǎo)致參與者之間不必要的競爭,影響迅速產(chǎn)生真實有意義證據(jù)的能力［12］。并且一種無效甚至可能有害的干預(yù)措施可能會被廣泛使用。因此,倫理審查委員會和監(jiān)管機構(gòu)必須共同努力,負責(zé)協(xié)調(diào)和組織區(qū)域和國際合作,促進高質(zhì)量證據(jù)的產(chǎn)生。

研究證據(jù)表明,COVID-19患者在初始感染后可能會出現(xiàn)多種長期癥狀［17-19］,并且具有長期癥狀的病例數(shù)量在全球范圍內(nèi)迅速上升。COVID-19導(dǎo)致的大規(guī)模慢性疾病和長期殘疾已成為全球衛(wèi)生領(lǐng)域的下一個重大挑戰(zhàn)［20-21］。然而,只有202項研究關(guān)注了COVID-19預(yù)后患者,且中位研究周期為6.2(IQR：2.8,12.0)個月。因此,COVID-19的長期影響尚未引起足夠的關(guān)注,設(shè)計大規(guī)模、多中心、多國家、多平臺試驗以幫助加快建立疾病管理證據(jù)的發(fā)展是非常有必要的。

大量的COVID-19臨床研究正在計劃、實施,因此開發(fā)一組標(biāo)準(zhǔn)化的核心結(jié)果非常重要,這將確保證據(jù)的一致性和可靠性,并提供決策支持［6,22-23］。但是標(biāo)準(zhǔn)化核心結(jié)果受到以下因素的影響：首先,臨床終點指標(biāo)缺乏高質(zhì)量的證據(jù)基礎(chǔ),存在廣泛的異質(zhì)性［24］。其次,COVID-19的疫苗已經(jīng)廣泛使用未經(jīng)驗證的臨床終點替代指標(biāo)［25］。盡管一些替代指標(biāo)提供了有意義的信息,但這些指標(biāo)可能不具備分析死亡率的能力。最后,COVID-19后遺癥影響了全球數(shù)百萬人。因此,迫切需要建立一組核心臨床結(jié)果指標(biāo),以衡量COVID-19后遺癥［26］。

長期以來,臨床試驗注冊和結(jié)果報告一直被認(rèn)為是減輕出版和報告偏倚、減少研究浪費、加強研究人員對參與者的道德義務(wù)的有效途徑［27-28］。盡管歐洲委員會(EC)、食品和藥物管理局(FDA)和國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)對其已經(jīng)做出了重要貢獻,但有關(guān)臨床試驗注冊和結(jié)果報告的重要規(guī)定的合規(guī)性仍然很差［29-30］。研究顯示,ICTRP上24.9%的試驗是以回顧性方式注冊的［31］。本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn),僅有4 178項干預(yù)性試驗(60.0%)在首位患者入組時進行了注冊。因此,合規(guī)性仍然沒有得到改善,在COVID-19大流行期間甚至有所降低。因此,在COVID-19大流行期間,應(yīng)遵守注冊要求,及時傳播有關(guān)診斷、治療和預(yù)后評估問題的科學(xué)信息,從而增加合作,減少不必要的臨床研究重復(fù)。此外,我們通過對大流行時期,COVID-19研究的整體趨勢和不同階段模式差異的研究分析,其結(jié)果也可對其它現(xiàn)有或未來可能發(fā)生的傳染病診療相關(guān)的研究設(shè)計,提供一些新的參考和建議。