張慶林 ，侯麗 崔譯元 ，木麗德爾·加列力 ，王穎 ，周睿 ，馮利

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首[1]，起病隱匿，目前尚缺乏有效的篩查及早期診斷措施，70%患者確診時(shí)已屬晚期[2]。新近指南推薦，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合鉑類聯(lián)合紫杉醇化療為晚期卵巢癌的首選治療方案[3]。雖然經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療后其臨床緩解率可達(dá)60%～80%，但約75%的患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)和/或合并鉑類耐藥[4]，極大增加了治療難度，降低了患者生存率。如何延緩復(fù)發(fā)、減少耐藥和延長生存期是卵巢癌治療領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)，也是中醫(yī)藥研究者需要深入研究的重點(diǎn)方向。近年來，隨著中醫(yī)藥在提高腫瘤患者免疫力、聯(lián)合放化療減毒增效、提高生活質(zhì)量及延長生存期等方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，使中西醫(yī)結(jié)合的治療方式在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用[5-7]。當(dāng)前中醫(yī)藥治療卵巢癌的研究多為個(gè)案報(bào)道、用藥經(jīng)驗(yàn)，或是改善生活質(zhì)量及臨床癥狀等方面的短期療效觀察，而對于晚期卵巢癌遠(yuǎn)期生存的研究較少。因此，本研究通過回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，觀察中藥干預(yù)對晚期卵巢癌患者遠(yuǎn)期生存的影響，并探索影響晚期卵巢癌患者的相關(guān)預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月1日-2016年12月31日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院晚期卵巢癌并進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；②經(jīng)組織病理學(xué)確診為卵巢癌；③診斷分期屬于Ⅲb～Ⅳ期[3，8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②患者及家屬不愿意接受隨訪或原始資料嚴(yán)重不足者。從住院病歷系統(tǒng)中采集患者基本情況、發(fā)病情況、腫瘤特征和治療方式及持續(xù)時(shí)間。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（23/358-4100）。

1.2 治療方法及分組

化療、放療、靶向等治療方案依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床指南[9]進(jìn)行。中醫(yī)藥治療方案參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[10]中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合患者病情辨證論治：氣滯血瘀者以行氣活血祛瘀的少腹逐瘀湯加減，痰濕蘊(yùn)結(jié)者予健脾利濕、化痰散結(jié)的二陳湯加減，氣血兩虛證以益氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎的人參養(yǎng)榮湯加減，肝腎陰虛者予滋補(bǔ)肝腎的知柏地黃湯加減?？鼓[瘤中成藥包括健脾益腎顆粒、復(fù)方斑蝥膠囊、西黃丸（膠囊）、華蟾素片（膠囊）、消癌平注射液、康萊特注射液等，按說明書用藥。每2～4周根據(jù)臨床辨證情況調(diào)整用藥。參考相關(guān)文獻(xiàn)[11]并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)專家意見，根據(jù)患者接受的治療方式分為3組。（1）中醫(yī)藥高暴露組（高暴露組）。常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，累計(jì)使用中藥湯劑時(shí)間≥12個(gè)月，加或不加抗腫瘤中成藥。（2）中醫(yī)藥中暴露組（中暴露組）。在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上具備以下2種情況之一：①3個(gè)月≤累計(jì)使用中藥湯劑時(shí)間＜12個(gè)月；②未使用中藥湯藥，但使用抗腫瘤中成藥時(shí)間≥6個(gè)月。（3）中醫(yī)藥低暴露組（低暴露組）。具備以下2種情況之一：①僅接受常規(guī)西醫(yī)治療，包括手術(shù)、化療、靶向、內(nèi)分泌治療，未接受中醫(yī)藥治療；②接受過中醫(yī)藥治療，但累計(jì)使用中藥湯劑時(shí)間＜3個(gè)月，且使用抗腫瘤中成藥時(shí)間＜6個(gè)月。

1.3 隨訪

通過病歷系統(tǒng)、門診復(fù)診、電話對患者生存情況進(jìn)行隨訪，隨訪截至2020年3月31日，3個(gè)月內(nèi)均無法接通，半年內(nèi)無門診復(fù)查資料，定義為失訪。

1.4 觀察指標(biāo)

生存分析：患者3、5年生存率。總生存期（OS）為從首次診斷為晚期卵巢癌至死亡或末次隨訪日的時(shí)間間隔。于研究截止時(shí)間仍然存活、死于其他疾病或失訪者視作刪失數(shù)據(jù)。

預(yù)后影響因素分析：參考《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》[3]和既往相關(guān)研究匯總可能影響晚期卵巢癌預(yù)后或當(dāng)前仍有爭議的18項(xiàng)指標(biāo)，以初治年齡（＜60歲設(shè)為對照）、絕經(jīng)情況（未絕經(jīng)設(shè)為對照）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（＜24 kg/m2設(shè)為對照）、糖尿病史（無糖尿病史設(shè)為對照）、腫瘤家族史（無腫瘤家族史設(shè)為對照）、病理類型（非漿液性設(shè)為對照）、分化程度（中高分化設(shè)為對照）、腫瘤部位（單側(cè)設(shè)為對照）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移設(shè)為對照）、臨床分期（Ⅲ期設(shè)為對照）、腹水量（腹水量＜1 000 mL設(shè)為對照）、術(shù)前CA125（CA125＜1 000 U/mL 設(shè)為對照）、滿意減瘤術(shù)（術(shù)后殘余病灶≤1 cm設(shè)為對照）、新輔助化療（未接受術(shù)前化療設(shè)為對照）、術(shù)后化療療程（術(shù)后化療療程＜6個(gè)月設(shè)為對照）、靶向治療（未接受靶向治療設(shè)為對照）、抗腫瘤中成藥時(shí)間（總時(shí)間＜6個(gè)月設(shè)為對照）、辨證湯劑時(shí)間（持續(xù)時(shí)間＜3個(gè)月設(shè)為對照）為自變量，予以量化賦值后分別進(jìn)行單因素分析和多因素分析。以確診為晚期卵巢癌時(shí)間為起點(diǎn)，死亡者以死亡時(shí)間、失訪者以最后一次就診時(shí)間、生存者以末次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。均以月為單位。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0和GraphPad Prism 9.4.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。基線特征比較根據(jù)數(shù)據(jù)類型和分布，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，定量資料采用方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)；生存分析通過壽命表法觀察3組患者3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)其顯著性；預(yù)后分析對可能影響晚期卵巢癌預(yù)后的18 項(xiàng)指標(biāo)予以量化賦值，Kaplan-Meier法log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將單因素分析結(jié)果中P＜0.10的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選獨(dú)立影響因素[12]。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

212例晚期卵巢癌患者中，高暴露組70 例，中暴露組72 例，低暴露組70例。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 晚期卵巢癌患者臨床特征3組比較

2.2 生存分析

生存分析結(jié)果顯示，212例患者中死亡85例，存活127例，其3、5年生存率分別為65.5%、57.4%（見圖1）。高暴露組的3、5 年生存率分別為84.3%、76.1%；中暴露組的3、5 年生存率分別為59.4%、48.8%；低暴露組的3、5 年生存率分別為52.9%、48.0%（見圖2）。組間比較顯示，高暴露組與中、低暴露組，均有顯著差異（log-rank檢驗(yàn)，P＜0.01），結(jié)合生存曲線可以發(fā)現(xiàn)高暴露組生存期最長，且近期生存和遠(yuǎn)期生存均高于其他2組，而低暴露組與中暴露組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.428）。

圖1 212例晚期卵巢癌患者術(shù)后生存曲線

2.3 預(yù)后影響因素分析

經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析，患者初治年齡、絕經(jīng)情況、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、新輔助化療、術(shù)后化療療程、靶向治療、辨證湯劑治療時(shí)間與患者預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 212例晚期卵巢癌患者單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果

將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選影響晚期卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)果顯示：初治年齡[HR=1.906，95%CI（1.176，3.089），P=0.009]為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；滿意減瘤術(shù)[HR=0.534，95%CI（0.295，0.967），P=0.038]、靶向治療[HR=0.249，95%CI（0.098，0.631），P=0.003]、術(shù)后化療足療程[HR=0.390，95%CI（0.215，0.711），P=0.002]和辨證湯劑治療時(shí)間[HR=0.829，95%CI（0.763，0.900），P=0.001]是獨(dú)立保護(hù)因素。見表3。

表3 212例晚期卵巢癌患者Cox多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 中藥湯劑對晚期卵巢癌遠(yuǎn)期生存的影響

卵巢癌屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”“腸覃”“石瘕”等范疇?！毒霸廊珪D人規(guī)》“瘀血留滯作癥，唯婦人有之……則留滯日積而漸以成癥矣”詳細(xì)描述了其發(fā)病原因，或因外感六淫，或因內(nèi)傷七情，導(dǎo)致寒凝、氣滯、血瘀及痰濕等病理產(chǎn)物膠結(jié)胞宮?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，卵巢癌屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾虛、肝郁、腎虛為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰濕為標(biāo)，本虛和標(biāo)實(shí)互為因果[13]。因此，中醫(yī)辨證治療當(dāng)健脾補(bǔ)腎疏肝固其本，行氣活血、散寒祛濕、化痰散結(jié)治其標(biāo)。

本研究212例晚期卵巢癌術(shù)后患者的5年生存率為57.4%，與當(dāng)前國內(nèi)外報(bào)道[14-16]基本一致。隊(duì)列研究顯示，在提高晚期卵巢癌減瘤術(shù)后遠(yuǎn)期生存方面，長期規(guī)律應(yīng)用辨證湯劑對于延長生存時(shí)間有積極意義。多因素分析亦顯示，辨證湯劑干預(yù)持續(xù)時(shí)間是晚期卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。由于相關(guān)研究較少，尚缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，在中藥干預(yù)時(shí)間對晚期卵巢癌的遠(yuǎn)期生存預(yù)后影響方面存在分歧。邱楠[17]指出，中醫(yī)藥對卵巢癌的影響可能更多體現(xiàn)在臨床癥狀及生活質(zhì)量的改善，而中藥干預(yù)時(shí)間和卵巢癌預(yù)后無顯著相關(guān)性。朱耀東等[18]研究指出，中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間與患者總生存期呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

目前治療卵巢癌中藥處方尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中處方也會隨著患者病情變化而加減應(yīng)用，數(shù)據(jù)收集和分析難度較大，因此本研究未能對受益人群的中藥處方進(jìn)行深入分析。今后還需進(jìn)行大樣本的前瞻性臨床研究，對中藥最佳干預(yù)時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間、受益人群特征及中藥處方規(guī)律等進(jìn)行更細(xì)致的分析挖掘，以期形成更為規(guī)范的中醫(yī)藥治療晚期卵巢癌診療方案。

3.2 年齡對晚期卵巢癌預(yù)后的影響

本研究顯示，高齡是影響晚期卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，初治年齡≥60歲患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是＜60歲患者的1.906倍，與相關(guān)研究結(jié)果[19-21]相似?？紤]與高齡患者自身身體條件差、術(shù)后恢復(fù)較慢和無法耐受化療不良反應(yīng)而中止治療等因素有關(guān)[22]。

3.3 滿意減瘤術(shù)對晚期卵巢癌預(yù)后的影響

美國婦科腫瘤組織將術(shù)后殘余病灶≤1 cm定義為滿意減瘤術(shù)，滿意減瘤術(shù)對患者生存結(jié)局至關(guān)重要，術(shù)后殘余灶大小和生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，并會影響化療療效，也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因[23-24]。本研究結(jié)果顯示，滿意減瘤術(shù)是影響晚期卵巢癌的獨(dú)立保護(hù)因素，未達(dá)到滿意減瘤的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)約是滿意減瘤術(shù)患者的2倍。臨床中應(yīng)重視晚期卵巢癌患者初次手術(shù)減瘤徹底性。若因腫瘤負(fù)荷大，評估初次手術(shù)無法達(dá)到滿意減瘤，可以考慮選擇新輔助化療+間歇腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，從而達(dá)到最好減瘤效果[2-3]。

3.4 化療對晚期卵巢癌預(yù)后的影響

根據(jù)應(yīng)用時(shí)期不同，晚期卵巢癌化療分為新輔助化療、術(shù)后化療和復(fù)發(fā)后化療。新輔助化療是指術(shù)前給予1～4個(gè)療程聯(lián)合化療后再行中間減瘤術(shù)，以期達(dá)到滿意減瘤。學(xué)者對新輔助化療在晚期卵巢癌患者初始治療中的價(jià)值存在爭議：有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療可縮小腫瘤病灶，有利于后續(xù)手術(shù)切除[25]；也有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療雖可縮小手術(shù)范圍，但卵巢癌干細(xì)胞可能仍然存活在化療后的瘢痕組織中，這可能會引起復(fù)發(fā)耐藥等問題，影響患者預(yù)后[26]。本研究單因素分析顯示，新輔助化療與晚期卵巢癌生存期呈負(fù)相關(guān)，但經(jīng)多因素分析顯示其并非獨(dú)立影響因素，考慮由于本組接受新輔助化療的患者身體狀況較差、瘤體較大、大量胸腹水等諸多問題，綜合影響了患者預(yù)后，因此在多因素分析排除混雜因素干擾后，新輔助化療并不是影響晚期卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

新近指南推薦，晚期卵巢癌初始減瘤術(shù)后還應(yīng)接受6～8個(gè)周期的化療，目前暫無有利證據(jù)表明術(shù)后化療的周期越多對患者預(yù)后的改善越明顯[3]。本研究顯示，與術(shù)后化療＜6次相比，順利完成6次術(shù)后化療者的預(yù)后更好，術(shù)后化療＞6次與＜6次相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此臨床上應(yīng)在盡可能行滿意減瘤術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合足療程（6個(gè)周期）術(shù)后化療，還應(yīng)關(guān)注患者自身情況、臨床分期及用藥反應(yīng)，制定個(gè)體化化療方案。

3.5 靶向治療對晚期卵巢癌預(yù)后的影響

初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療可使約75%的卵巢癌患者達(dá)到完全緩解，但最終仍有70%以上患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[27]，反復(fù)治療易誘發(fā)鉑類耐藥問題，使治療更加棘手。近年隨著基因檢測技術(shù)的普及和靶向藥物不斷更新，其在晚期卵巢癌初始治療后的維持治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后治療過程中發(fā)揮重要作用[28]，為個(gè)體化治療帶來新選擇。本研究顯示，對于復(fù)發(fā)后接受靶向藥物治療者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未接受靶向治療者，多因素分析結(jié)果顯示，靶向治療為影響晚期卵巢癌OS的獨(dú)立保護(hù)因素。卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺跏寄[瘤細(xì)胞減滅術(shù)+術(shù)后化療+靶向藥維持治療”的慢病管理模式，為晚期卵巢癌患者帶來更多臨床獲益。

4 小結(jié)

本研究分析了中藥干預(yù)對晚期卵巢癌患者遠(yuǎn)期生存的影響，由于局限于單中心回顧性隊(duì)列研究，對部分觀察指標(biāo)（如中藥處方）記錄欠細(xì)致，納入研究的病理類型中漿液性癌占比較高，其他亞型（子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌和黏液性癌等）分層后例數(shù)較少，故未能分析不同病理類型的生存差異，且放療、內(nèi)分泌等治療的病例數(shù)過少故未納入分析。今后需開展高質(zhì)量、大樣本前瞻性研究，并增加生活質(zhì)量、不良反應(yīng)、優(yōu)勢人群處方等觀察，以驗(yàn)證中藥干預(yù)在晚期卵巢癌治療中的優(yōu)勢，形成規(guī)范的綜合治療方案，供臨床參考。臨床分期、病理類型、卵巢癌特異性標(biāo)志物CA125水平、腹水、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等既往公認(rèn)的影響因素，雖在本研究的單因素分析顯示出相關(guān)性，但多因素分析結(jié)果顯示其并非獨(dú)立影響因素，考慮與本研究納入具備相關(guān)特征人群分布不均有關(guān)，需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。