王海強，徐夢嬌，侯偉，馮文燁，馬紀長，王彬

中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是因胃酸和其他胃內(nèi)容物反流進入食管，導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。臨床表現(xiàn)除咳嗽外，伴有反酸、噯氣及胸骨后燒灼感等典型反流表現(xiàn)。GERC是慢性咳嗽的第二大常見原因，占慢性咳嗽的28.5%[2]。目前，《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》對GERC的治療包括抑酸藥物、促胃動力藥等，其中質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為首選治療方法[1]，臨床應(yīng)用廣泛，但存在療效有限、治療周期長、復(fù)發(fā)率高、藥物不良反應(yīng)等諸多局限。

GERC屬中醫(yī)學(xué)“內(nèi)傷咳嗽”“胃咳”“食飽而咳”“食管癉”等范疇?！端貑枴た日撈费浴拔迮K六腑皆令人咳，非獨肺也”，“此皆聚于胃，關(guān)于肺”，提出咳嗽不離肺胃的觀點?！鹅`樞》有“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺”，《素問·平人氣象論篇》有“胃之大絡(luò)，名曰虛里，貫膈絡(luò)肺”，肺胃兩臟腑在經(jīng)絡(luò)的直接相通為肺胃同治奠定了生理基礎(chǔ)。在內(nèi)傷飲食、嗜食煙酒、情志失調(diào)、勞倦過度等諸多致病因素作用下，胃腑受邪，失其和降，則氣機逆亂，肺失宣肅，肺氣上逆而發(fā)為咳嗽。GERC的基本病機為胃氣上逆、肺失宣肅，采用肺胃同治法治以和胃降逆、肅肺止咳，和胃則通腑降氣，肅肺則肺氣通利，可有效緩解咳嗽和反酸、噯氣、燒心等癥狀。目前尚缺乏肺胃同治法治療GERC的系統(tǒng)評價與分析，本研究對肺胃同治中藥治療GERC的臨床研究進行系統(tǒng)評價，并對臨床癥狀療效、日夜間咳嗽總評分、反流癥狀評分、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率結(jié)局指標進行Meta分析，為肺胃同治法治療GERC的有效性及安全性提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 建 庫 至2022年10月1日肺胃同治法中藥治療GERC的隨機對照試驗（RCT）文獻。中文檢索策略以CNKI 為例：（胃食管反流性咳嗽O(shè)R反流性咳嗽O(shè)R胃食管返流性咳嗽O(shè)R GERC OR胃食管反流咳嗽O(shè)R胃食管返流咳嗽）AND （中醫(yī)藥OR中醫(yī)OR中藥） AND （隨機對照試驗OR對照試驗OR臨床研究OR臨床觀察OR臨床評價OR 臨床療效）；英文檢索策略以PubMed 為例：#1＂Gastroesophageal Reflux＂ [Mesh]OR ＂Gastroesophageal reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂GERD＂ [Title/Abstract]OR＂Gastric Acid Reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂Gastro-Esophageal Reflux Disease*＂ [Title/Abstract]; #2＂Cough＂ [Mesh]OR ＂Cough＂ [Title/Abstract]; #3 ＂#1 AND #2＂; #4 ＂Medicine, Chinese Traditional＂[Mesh]OR ＂Chinese Traditional Medicine＂ [Title/Abstract]OR＂Chinese Medicine＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Tongue Assessment*＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Chinese medicine＂ [Title/Abstract]; #5 ＂randomized controlled trial＂ [Publication Type]OR ＂randomized＂[Title/Abstract]OR ＂trial＂ [Title/Abstract]; #3 AND #4 AND #5。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

納入研究為肺胃同治法中藥治療GERC的RCT。不限語言、研究國家及地區(qū)。

1.2.2 研究對象

GERC患者。西醫(yī)診斷主要參考各版《咳嗽的診斷與治療指南》[1，3-4]，中醫(yī)診斷主要參考《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見（2011版）》[5]、《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]。

1.2.3 干預(yù)措施

試驗組應(yīng)用肺胃同治中藥治療，對照組應(yīng)用常規(guī)西藥治療。肺胃同治法的判斷標準為：原始文獻認為GERC的病位、病機均以肺胃兩臟腑為核心，并以此為基礎(chǔ)擬定具有肺胃同治功效的中藥方劑。

1.2.4 結(jié)局指標

①臨床癥狀總有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]等制定，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率；②日夜間咳嗽總評分；③反流癥狀評分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]的分級量化標準，選取反酸、噯氣、燒心3項反流癥狀，根據(jù)癥狀嚴重程度計分（無癥狀計0分，輕度計1分，中度計2分，重度計3分）；④不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤復(fù)發(fā)率。

1.3 排除標準

①非RCT、僅有摘要的文獻和綜述類研究；②對照組為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療；③無法獲取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)來源不可信和重復(fù)研究；④重復(fù)發(fā)表的文獻（同一作者及團隊的系列研究或同一文章具有多個時間點的研究則納入治療時間更長、隨訪時間更長、數(shù)據(jù)更為全面的1篇）；⑤結(jié)局指標未明確的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員獨立進行文獻篩選，按照納入和排除標準，通過閱讀題目、摘要及全文后逐步排除篩選研究。然后2人進行交叉核對，意見不一致時進行復(fù)查及討論，必要時尋求循證專家意見。提取基本信息：第一作者姓名及發(fā)表年份、納入研究例數(shù)、患者年齡、偏倚風(fēng)險評估要素、干預(yù)措施、結(jié)局指標、療程等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。具體包括：隨機分組方法是否正確，是否對研究者和受試者使用盲法，是否對結(jié)局評價者使用盲法，是否實施分配隱藏，結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整，是否選擇性報告研究結(jié)果，是否有其他偏倚來源等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)型變量用平均差（MD）及其95%CI表示。使用I2檢驗分析臨床異質(zhì)性：I2≤50%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2＞50%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，并采用亞組分析、敏感性分析查找異質(zhì)性來源。若某項研究具有較大的異質(zhì)性時，可剔除該研究再次分析。如某結(jié)局指標納入的文獻數(shù)量≥10篇，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

按照檢索策略初步篩選出536篇文獻，排除107篇重復(fù)文獻，初步閱讀文題及摘要后刪除368篇文獻，閱讀全文后刪除不符合納入標準的文獻44篇，最終納入文獻17篇[8-24]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 肺胃同治法治療GERC文獻篩選流程

2.2 納入研究一般特征

共納入17項研究[8-24]，干預(yù)措施為肺胃同治中藥治療，對照措施采用PPI、促胃動力藥等常規(guī)西藥治療。涉及GERC患者1 670例，其中試驗組848例、對照組822例。見表1。

表1 納入研究一般特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價

7項研究[8，10，13-14，19-21]采用隨機數(shù)字表法分組，1 項研究[24]采用隨機抽簽法分組， 9 項研究[9，11-12，15-18，22-23]提及“隨機”或“隨機分組”。對于盲法及分配隱藏情況均未提及，其他偏倚來源均不清楚。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床癥狀總有效率

16項研究[8-23]報告了臨床癥狀總有效率，涉及患者1 610例。各研究間無異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組治療GERC臨床癥狀總有效率優(yōu)于對照組（RR=1.23，95%CI[1.18，1.29]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

圖3 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC臨床癥狀總有效率森林圖

2.4.2 日夜間咳嗽總評分

3項研究[13，20，24]報告了日夜間咳嗽總評分，涉及患者278例。各研究間無異質(zhì)性（P=0.25，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組治療GERC日夜間咳嗽總評分降低優(yōu)于對照組（MD=-0.79，95%CI[-0.93，-0.65]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC日夜間咳嗽總評分森林圖

2.4.3 反流癥狀評分

2.4.3 .1 反酸評分

4 項研究[9，13，18，22]納入了反酸評分，涉及患者298 例。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），采用隨機效應(yīng)模型分析。進行單個研究的敏感性分析，每剔除1項研究后將其余研究進行合并，以分析單個研究對合并結(jié)果的影響。發(fā)現(xiàn)1項研究[13]對異質(zhì)性影響較大，閱讀原始文獻后未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，剔除異質(zhì)性較大的研究后各研究間無異質(zhì)性（P=0.82，I2=0%）。剔除后結(jié)果表明，試驗組治療GERC反酸評分降低優(yōu)于對照組（MD=-0.61，95%CI[-0.72，-0.50]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5 去除異質(zhì)性后肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC反酸評分森林圖

2.4.3 .2 噯氣評分

4 項研究[9，13，15，22]納入了噯氣評分，涉及患者298 例。各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=64%），采用隨機效應(yīng)模型分析。敏感性分析發(fā)現(xiàn)1項研究[22]對異質(zhì)性影響較大，閱讀原始文獻后發(fā)現(xiàn)，該研究對照組措施未使用PPI，與其他3項研究存在差異。剔除異質(zhì)性大的研究后各研究間無異質(zhì)性（P=0.83，I2=0%）。剔除后結(jié)果表明，試驗組治療GERC 噯氣評分降低優(yōu)于對照組（MD=-0.39，95%CI[-0.45，-0.32]，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6 去除異質(zhì)性后肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC噯氣評分森林圖

2.4.3 .3 燒心評分

5項研究[9，13，15，18，22]納入了燒心評分，涉及患者378例。各研究間高度異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%），采用隨機效應(yīng)模型分析。進行敏感性分析與亞組分析均未查找到異質(zhì)性來源。結(jié)果表明，試驗組治療GERC燒心評分降低優(yōu)于對照組（MD=-0.45，95%CI[-0.72，-0.18]，P=0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

圖7 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC燒心評分森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

4項研究[9，20，22-23]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及患者300例。其中2項研究[20，23]提及2組出現(xiàn)輕微口干、腹痛、腹瀉、便秘、嗜睡等；另2項研究[9，22]未提及具體內(nèi)容。各研究間無異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組治療GERC不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（RR=0.33，95%CI[0.18，0.63]，P=0.000 8），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

圖8 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.5 復(fù)發(fā)率

5 項研究[9，20，22-24]報告了復(fù)發(fā)率，涉及患者341例。各研究間無異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組（RR=0.49，95%CI[0.35，0.69]，P＜0.000 1），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

圖9 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC復(fù)發(fā)率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評估

用RevMan5.3軟件繪制臨床癥狀總有效率漏斗圖并進行發(fā)表偏倚定性評估。結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)不對稱，說明存在發(fā)表偏倚，對研究結(jié)果有一定影響，提示可能還有低質(zhì)量、小樣本量且沒有統(tǒng)計學(xué)意義的研究未發(fā)表。見圖10。

圖10 肺胃同治中藥與常規(guī)西藥治療GERC臨床癥狀總有效率漏斗圖

3 討論

近年來，GERC的發(fā)病率呈上升趨勢，屬難治性疾病，業(yè)內(nèi)針對GERC中西醫(yī)治療的研究與討論逐步成為熱點，其主要矛盾在于：針對以咳嗽、反流為主癥的GERC，大多治療方案僅強調(diào)抑酸而忽略止咳、促胃動力等，其療效勢必受限。同時GERC較長的治療周期、較高的復(fù)發(fā)率及長期應(yīng)用PPI治療所致的腸道感染、骨質(zhì)疏松與骨折、肝腎功能損傷、心血管事件等不良反應(yīng)[25]將帶來藥源性次生損害。故尋求有效、安全的GERC治療方法符合臨床需求。

中醫(yī)藥具有三因制宜、辨證施治、標本兼顧、不良反應(yīng)較小等優(yōu)勢?！胺挝竿巍备叨雀爬艘晕笧楸尽⒁苑螢闃说牟∫虿C，治胃宜和、治肺宜肅為治療原則，避免了單純從肺論治或從胃論治而忽略臟腑關(guān)聯(lián)性、機體整體性所致的偏頗。本研究結(jié)果顯示，肺胃同治法治療GERC在臨床癥狀有效率、改善咳嗽及反酸、燒心、噯氣等方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)西藥治療。該結(jié)論體現(xiàn)了基于肺胃同治法治療GERC所取得的臨床療效與安全性。

本Meta分析尚存在一定局限性：①缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，納入研究中僅有8項研究明確說明隨機方法，并且均未明確隱藏分配、干預(yù)盲法和測量盲法，僅5項研究進行隨訪，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，可能存在偏倚。②各研究應(yīng)用的PPI種類及劑量不同，用藥療程不同，部分研究聯(lián)合使用了促胃動力藥，對照措施存在差異，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。③日夜間咳嗽總評分、反流癥狀評分等均為主觀性結(jié)局指標，在實施過程中人為因素影響較大，可能存在偏倚，指標證據(jù)質(zhì)量水平下降，增大臨床異質(zhì)性。④無法獲取增刊、會議論文及部分灰色文獻，且因無法獲得全文剔除部分文獻，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚。本課題組今后擬設(shè)計大樣本、多中心、隨機、雙盲、雙模擬RCT進一步深入研究。