張亞麗 蔣毅 安若麗 張韓偉

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病,臨床表現(xiàn)為喘息、氣急,伴或不伴有咳嗽、胸悶[1]。哮喘發(fā)病機制復(fù)雜多樣,臨床表現(xiàn)各不相同,治療效果及預(yù)后因人而異。隨著發(fā)病率的上升,越來越多人深受哮喘癥狀困擾。一項對哮喘患者的問卷調(diào)查顯示,相比較其他呼吸道癥狀,咳嗽更讓人苦惱[2]。國外有研究通過對比伴有慢性咳嗽和不伴慢性咳嗽的哮喘患者肺功能、臨床表型等,發(fā)現(xiàn)伴有慢性咳嗽的哮喘患者有著更嚴重的疾病表型[3]。近年來國內(nèi)對咳嗽變異性哮喘的研究較多,咳嗽指南還提出咳嗽優(yōu)勢性哮喘的概念[4]。在臨床中觀察到一部分哮喘患者喘息癥狀經(jīng)過正規(guī)治療能快速緩解,但咳嗽癥狀卻比較遷延。因此了解哮喘患者咳嗽特點至關(guān)重要。哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥,研究不同臨床表型哮喘患者咳嗽和氣道炎癥特點,可為哮喘診斷、個體化治療方案制定提供依據(jù)。

資料與方法

一、 對象

本研究回顧性分析山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸科2020年1月至2021年9月新確診哮喘患者205例,收集臨床基本資料。根據(jù)是否合并或僅有慢性咳嗽癥狀分為典型哮喘伴咳嗽組75例,典型哮喘不伴咳嗽組52例、CVA組78例。CVA診斷標準參考《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[5]。本研究已通過倫理審批(K-K104)。

入選標準為(1)年齡18～60歲。(2)符合中華醫(yī)學會制訂的支氣管哮喘防治指南哮喘診斷標準[1]。(3)首次診斷為哮喘,之前未規(guī)律抗哮喘治療。(4)臨床資料完善,包括一般資料、病史、胸片/胸部CT、肺功能、誘導(dǎo)痰細胞學計數(shù)、FeNO、VAS評分、咳嗽癥狀積分。排除標準為:(1) 胸部影像學提示合并其他肺部疾病。(2)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物,合并嚴重的心、腦、肝、腎等重要器官功能障礙及惡性腫瘤病史者。(3)全身糖皮質(zhì)激素使用者。

二、 方法

1 收集納入患者的一般資料,包括年齡、性別、BMI和病歷信息,如現(xiàn)病史、既往史、個人史、過敏史、家族史等?？人曰颊吲R床特征參照《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[4]總結(jié)如下(表1),其中咳嗽癥狀積分日間評分≥4分為影響日?；顒印?/p>

表1 咳嗽患者臨床特征說明

2 根據(jù)誘導(dǎo)痰細胞計數(shù)中EOS、NEU、巨噬細胞、淋巴細胞所占百分比將哮喘炎癥表型分為EOS型:EOS%≥3%且NEU%≤61%;NEU型:EOS%<3%,且NEU%≥61%;混合細胞型(MIX型):EOS%>3%且NEU%≥61%;寡細胞型(PAU型):EOS%<3%且NEU%<61%[7]。

三、 統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 一般資料比較

納入的新確診哮喘患者共205例,153例(74.6%)患者有咳嗽癥狀。典型哮喘伴咳嗽75例(36.6%)、典型哮喘不伴咳嗽52例 (25.4%)、CVA 78例(38.0%),三組在年齡、性別、BMI、過敏性鼻炎、過敏性疾病家族史、吸煙率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組間氣道炎癥類型占比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),三組NEU型所占比例均最多,典型哮喘伴咳嗽組和典型哮喘不伴咳嗽組EOS型>MIX型>PAU型,但CVA組PAU型>EOS型和MIX型(見表2)。

表2 典型哮喘伴咳嗽組、典型哮喘不伴咳嗽組、CVA組一般資料比較

二、 新診斷哮喘患者咳嗽特點分析

在納入的205例哮喘患者中,74.6%(153例)有咳嗽,典型哮喘伴咳嗽組和CVA組均為干性咳嗽較多,濕性咳嗽所占的比例分別占49.3%和42.3%;兩組咳嗽時相均為全天咳嗽為主,典型哮喘伴咳嗽組有49例(65.3%)患者無明顯誘發(fā)因素,在誘發(fā)咳嗽的因素中,刺激性氣味為9.3%,冷空氣9.3%,其他誘發(fā)因素16%;CVA組中43例(55.1%)患者無明顯誘發(fā)因素,刺激性氣味、冷空氣、其他誘發(fā)咳嗽的因素分別占到20.5%、14.1%、10.3%,占比兩者無統(tǒng)計學差異。典型哮喘伴咳嗽組VAS評分(6.54±1.79)分,CVA組(6.0±6.71)分,兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);CVA組的咳嗽日間評分為(3.2±1.12)分,大于典型哮喘伴咳嗽組(2.88±1.07)分(P<0.05);CVA組中日間咳嗽大于4分者占47%,多于典型哮喘伴咳嗽組(27%)(P<0.05);CVA組和典型哮喘伴咳嗽組夜間癥狀積分分別為(2.03±0.94)分、(2.43±1.14)分,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 新診斷哮喘患者咳嗽特點分析

三、 典型哮喘伴咳嗽組、典型哮喘不伴咳嗽組、CVA組誘導(dǎo)痰細胞計數(shù)、FeNO比較

典型哮喘伴咳嗽組誘導(dǎo)痰NEU%為(66.51±29.66)%,典型哮喘不伴咳嗽組為(67.43±22.50)%,CVA組為(82.67±20.31)%,CVA組誘導(dǎo)痰NEU%高于典型哮喘伴咳嗽組和典型哮喘不伴咳嗽組(P均<0.05),典型哮喘伴咳嗽組和典型哮喘不伴咳嗽組之間無統(tǒng)計學差異。三組誘導(dǎo)痰EOS%分別為(20.36±51.74)%、(8.18±12.76)%、(1.44±3.88)%,具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。典型哮喘伴咳嗽組水平大于典型哮喘不伴咳嗽組和CVA組,典型哮喘不伴咳嗽組與CVA組間無明顯差異;FeNO值三組分別為(66.9±50.8)ppb、(44.40±29.46)ppb、(39.69±37.97)ppb,三組間比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。典型哮喘伴咳嗽組高于典型哮喘不伴咳嗽組和CVA組(P<0.05),但典型哮喘不伴咳嗽組與CVA組差異無統(tǒng)計學意義(見表4)。

表4 典型哮喘伴咳嗽組、典型哮喘不伴咳嗽組、CVA組誘導(dǎo)痰NEU%、EOS%、FeNO比較

討 論

咳嗽是哮喘患者的主要癥狀之一,嚴重影響著患者及家人的日常工作及生活。氣道高反應(yīng)、支氣管痙攣、氣道炎癥、環(huán)境暴露(過敏原、病毒、刺激物等)相互作用導(dǎo)致哮喘患者咳嗽癥狀[8]。咳嗽是CVA患者的唯一或主要癥狀,但在典型哮喘合并咳嗽者也不在少數(shù)。誘導(dǎo)痰細胞學計數(shù)、FeNO水平的檢測可直接反映氣道炎癥水平、炎癥類型,且具有無創(chuàng)、安全、可重復(fù)的優(yōu)點。本研究對典型哮喘伴咳嗽、典型哮喘不伴咳嗽、咳嗽變異性哮喘一般臨床資料、肺功能、誘導(dǎo)痰細胞學計數(shù)、FeNO及臨床特征等進行統(tǒng)計分析,對典型哮喘伴咳嗽與咳嗽變異性哮喘咳嗽特點及影響進行研究,為不同臨床表型哮喘的診斷、治療提供一定的思路。

本研究納入的哮喘患者中大部分存在慢性咳嗽(74.6%)。典型哮喘伴咳嗽、典型哮喘不伴咳嗽、CVA分別占到36.6%、25.4%、38.0%。但在一項針對丹麥哮喘和慢性咳嗽患者的大樣本研究中[3],隨機納入的855例哮喘患者中僅有8%合并慢性咳嗽,其中CVA患者僅占0.8%,與本研究數(shù)據(jù)之間存在較大差異。這可能與研究對象的人種體質(zhì)、生活環(huán)境不同有關(guān)。賴克方等[9]在一項針對亞太地區(qū)哮喘患者的研究中發(fā)現(xiàn),典型哮喘患者中有86.4%合并慢性咳嗽。這說明不同地區(qū)、人種哮喘癥狀存在差異,在我國咳嗽是哮喘患者主要癥狀之一,支持了本項研究結(jié)果。

在臨床工作中我們觀察到哮喘患者濕咳并不少見,夜間咳嗽者所占比例并不多。本研究觀察到CVA組和典型哮喘伴咳嗽患組咳嗽雖均以干咳為主,濕咳也并不少見,分別占42.3%、49.3%?？人詴r相占比均為全天咳>夜間為主>日間為主。這與CVA患者以干咳、夜間癥狀為主的特征不相符,提示咳嗽性質(zhì)和時相對哮喘、CVA的診斷價值需要進一步評估。本研究中,CVA組和典型哮喘伴咳嗽組咳嗽無明顯誘因均占大多數(shù),分別占55.1%和65.3%。在誘發(fā)或加重因素中CVA組刺激性氣味>冷空氣>其他,典型哮喘伴咳嗽組其他>冷空氣和刺激性氣味。在賴克方等[9]的研究中,刺激性氣味誘發(fā)或加重咳嗽發(fā)作者占CVA患者的72.8%,冷空氣誘發(fā)或加重咳嗽癥狀占58.9%。這與本研究間的差異可能與南北方氣候、環(huán)境差異等相關(guān)。北方地區(qū)空氣中蒿草、霧霾顆粒等濃度均高于南方地區(qū),在誘發(fā)或加重哮喘癥狀發(fā)作的因素中占到一定比例。哮喘常用問卷ACT評分不能反映咳嗽的程度,所以使用VAS評分和咳嗽癥狀積分能更精準地了解咳嗽的程度和影響,可以為日后哮喘治療效果的評估提供客觀對比。賴克方等在近期的一篇研究中,通過VAS評分、CET(咳嗽評估測試)、LCQ(萊斯特咳嗽問卷)評估哮喘患者咳嗽程度,發(fā)現(xiàn)CVA患者咳嗽程度高于典型哮喘患者[9]。本研究僅通過VAS評分、咳嗽癥狀積分兩種問卷評估咳嗽程度,發(fā)現(xiàn)CVA組咳嗽癥狀積分日間積分較高,日間積分≥4分者占比也高于典型哮喘伴咳嗽組。結(jié)果與賴克方等的結(jié)果一致。可見與典型哮喘伴咳嗽組相比,CVA患者咳嗽癥狀對患者日常工作影響更大。

在本研究中新確診哮喘患者氣道炎癥以NEU型最多見。CVA組的誘導(dǎo)痰NEU水平與典型哮喘伴咳嗽組和典型哮喘不伴咳嗽組相比較高。這與既往多項研究表明的EOS型哮喘較為多見[10-11]不一致。中性粒細胞在哮喘發(fā)病中的的機制目前尚未闡明,可能與病毒感染、先天性免疫系統(tǒng)激活、激素作用、空氣污染、急性發(fā)作等因素有關(guān)[12-13]。Wark等[14]通過對45例急性發(fā)作哮喘患者進行研究發(fā)現(xiàn),37例為病毒誘發(fā),且在病毒誘發(fā)急性哮喘發(fā)作的患者中誘導(dǎo)痰以NEU型較為多見。已有研究表明,急性加重期哮喘患者多表現(xiàn)為氣道NEU浸潤,誘導(dǎo)痰以NEU型所占比例最高[15-16]。本研究納入新確診哮喘患者未排除急性發(fā)作、合并病毒感染等因素,氣道NEU炎癥水平鉸高的原因需進一步探索。CVA組與典型哮喘組之間誘導(dǎo)痰NEU水平存在的差異原因也需要我們進一步探討。本研究發(fā)現(xiàn)典型哮喘伴咳嗽組誘導(dǎo)痰EOS水平和FeNO值高于典型哮喘不伴咳嗽組和CVA組,而典型哮喘不伴咳嗽組與CVA組兩者無明顯差異。哮喘是由多種細胞與細胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病,以EOS型炎癥為主。誘導(dǎo)痰EOS水平與FeNO值可直接反映哮喘患者氣道EOS炎癥水平,且有研究表明兩者呈正相關(guān)性[17]。研究表明哮喘患者特應(yīng)性咳嗽通常與哮喘未控制有關(guān)[18]。?olak等[3]的研究發(fā)現(xiàn)哮喘合并慢性咳嗽患者的全身嗜酸性炎癥水平、肺功能損害均較無慢性咳嗽者高,合并更嚴重的其他呼吸道癥狀(如呼吸困難、夜間呼吸困難、支氣管炎、肺炎等),其未來急性加重的風險也更高。因此他們猜測伴有慢性咳嗽的哮喘患者有著更嚴重的疾病表型。本研究中典型哮喘伴咳嗽組誘導(dǎo)痰EOS%和FeNO水平均高于典型哮喘不伴咳嗽組,表明除了全身嗜酸性粒細胞性炎癥水平外,伴有慢性咳嗽的哮喘患者氣道嗜酸性炎癥水平也高于不伴有慢性咳嗽者,支持了伴有慢性咳嗽的哮喘患者有著更嚴重的疾病表型。已有研究表明CVA患者的誘導(dǎo)痰EOS%與FeNO值均低于典型哮喘組[19],CVA常被視作哮喘的一種過渡表型。本研究結(jié)果提示CVA組和典型哮喘不伴咳嗽組與典型哮喘伴咳嗽組相比氣道嗜酸性炎癥水平較低,與上述研究結(jié)論一致。

綜上所述,咳嗽嚴重影響哮喘患者的日?；顒?伴有慢性咳嗽的哮喘患者有著更嚴重的氣道炎癥。本研究也有一定的局限性,本研究是一項橫斷面研究,僅對納入的新確診哮喘患者臨床資料進行統(tǒng)計分析,納入的指標相對較少,限制了對各組間差異、咳嗽影響進一步分析。另一個限制是樣本量較少,這可能會限制亞組間比較分析。所采用的咳嗽評估方法均為主觀方法,比較典型哮喘與CVA組之間咳嗽嚴重程度準確性可能欠佳。未來可擴大樣本量,納入誘導(dǎo)痰細胞因子等指標,采用更客觀的評估方法,觀察指標動態(tài)變化及治療效果。進一步分析各組間差異的病理生理學機制及咳嗽對哮喘患者的影響。