苗健,孫麗,李磊

作者單位: 230000 合肥市口腔醫(yī)院藥劑科/安徽醫(yī)科大學(xué)合肥口腔臨床學(xué)院(苗健、孫麗)

230000 合肥市,安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部(李磊)

藥物性肝損傷(DILI)是指由藥物本身及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷,亦稱(chēng)藥物性肝病[1]。在藥物使用過(guò)程中,因藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致,或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低導(dǎo)致DILI發(fā)生,是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(ADR)之一,重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡[2]。目前指南對(duì)肝功能不全患者降糖藥使用并未做明確規(guī)定,筆者就1例DILI合并糖尿病患者展開(kāi)分析,提出相應(yīng)臨床與藥學(xué)建議,以期為糖尿病合并肝功能不全的臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)依據(jù)。

1 患者資料

患者,女,50歲,主因“尿黃2個(gè)月,發(fā)現(xiàn)肝功能異常2 d”入院?；颊?個(gè)月前因婦科炎癥服用左氧氟沙星、婦炎康膠囊、中藥(具體不詳)治療,后開(kāi)始出現(xiàn)尿黃,伴皮膚瘙癢,無(wú)鞏膜黃染表現(xiàn),未予重視,10 d后出現(xiàn)面部黃染1周余,隨即停藥,停藥后面部黃染消退。病程中有排便改變,為黃色不成形便,約每天2次。2021年11月29日于外院查生化指標(biāo)顯示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1 004.1 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)811.4 U/L,堿性磷酸酶(ALP)238 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)431.5 U/L,總膽紅素(TBil)52.6 μmol/L,直接膽紅素(DBil)34.7 μmol/L,間接膽紅素17.9 μmol/L;甲肝、乙肝、戊肝指標(biāo)正常;上腹部CT未見(jiàn)明顯異常。入院診斷:(1)藥物性肝損害可能;(2)糖尿病。

患者于2021年11月30日—12月10日由醫(yī)院消化內(nèi)科收入院治療。入院第1天予控制血糖[口服二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)],保肝(多烯磷脂酰膽堿每次2片口服,每天3次;甘草酸二銨膠囊每次150 mg口服,每天3次;谷胱甘肽每次1.8 g靜脈滴注,每天1次)、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。入院第3天經(jīng)治療后肝損害較前好轉(zhuǎn),繼續(xù)保肝降酶對(duì)癥治療,患者有糖尿病病史3年,2年前開(kāi)始間斷口服二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ),該藥存在肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn),擬調(diào)整降糖方案。入院第9天轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降,治療有效,入院后監(jiān)測(cè)“五點(diǎn)”血糖,餐后血糖控制不佳,考慮患者肝功能損害,擬給予口服利格列汀或胰島素治療,患者拒絕胰島素降糖治療,給予口服利格列汀。入院第11天患者癥狀好轉(zhuǎn),復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較前下降,主動(dòng)要求出院,予以辦理。治療過(guò)程中患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)具體見(jiàn)表1。

表1 藥物治療過(guò)程中的肝功能指標(biāo)

2 討 論

2.1 引起肝功能異常的原因 患者既往無(wú)慢性肝病史,發(fā)病前有口服二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)、左氧氟沙星、婦炎康、中藥(具體不詳)史,服藥后有尿黃、皮膚瘙癢,停用后不適癥狀較前好轉(zhuǎn),入院后輔助檢查未提示病毒感染、自身免疫引起的肝損害,考慮其肝功能不全為DILI。

患者入院前的用藥方案中,二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)藥品說(shuō)明書(shū)中有導(dǎo)致肝功能損害的不良反應(yīng),通過(guò)了解病史,采用RUCAM量表評(píng)分為3分,該藥與肝損傷的因果關(guān)系為可能。

左氧氟沙星是臨床應(yīng)用較為廣泛的第3代氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,其藥品說(shuō)明書(shū)中有導(dǎo)致肝功能異常、肝酶增高、堿性磷酸酶增加的不良反應(yīng)。自從2001年Karim等[3]報(bào)道首例由左氧氟沙星引起的肝損傷以來(lái),陸續(xù)有類(lèi)似的病例報(bào)道,其造成肝損傷的機(jī)制有藥物的直接肝毒性和免疫機(jī)制2種。采用RUCAM量表評(píng)分為6分,該藥與肝損傷的因果關(guān)系為很可能。

婦炎康膠囊主要成份有赤芍、土茯苓、三棱(醋炙)、川楝子(炒)、莪術(shù)(醋炙)、延胡索(醋炙)、芡實(shí)(炒)、當(dāng)歸、苦參、香附(醋炙)、黃柏、丹參、山藥[4]。說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)為試驗(yàn)期間有極少數(shù)病例感頭暈、惡心、口干苦,肝腎功能不全者忌用。根據(jù)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]可引起DILI的中草藥和毒性成分及LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)中有肝毒性報(bào)道的草藥和膳食補(bǔ)充劑,婦炎康膠囊中無(wú)列表中的成分,也無(wú)肝損害不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。采用RUCAM量表評(píng)分為2分,該藥與肝損傷的因果關(guān)系為不太可能。

該患者同時(shí)服用中藥,具體組分未知,未分析其因果關(guān)系。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七,以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎等疾病的某些復(fù)方制劑,但由于組分復(fù)雜,很難確定是哪些成分引起肝損傷[1]。

2.2 治療藥物的選擇

2.2.1 DILI治療藥物的選擇:DILI的藥物治療包括[6]:抗炎類(lèi)藥物(甘草酸制劑)、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑(多烯磷脂)、解毒類(lèi)藥物(谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸)、抗氧化類(lèi)藥物(水飛薊素和雙環(huán)醇)和利膽類(lèi)藥物(熊去氧膽酸)。

甘草酸制劑通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性而發(fā)揮抗肝臟炎性反應(yīng)作用,同時(shí)有中和活性氧化物的作用,輕—中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI,炎性反應(yīng)較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑[2]。ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI可選擇異甘草酸鎂治療[7]。Yu等[8]報(bào)道中,根據(jù)指南內(nèi)容不推薦2種以上(亦即≥3種)和成分相同(或相似)的抗炎保肝利膽藥物聯(lián)合應(yīng)用。不同的抗炎保肝藥物聯(lián)合使用有可能起到更理想的抗炎保肝效果,如抗炎類(lèi)和非抗炎類(lèi)保肝藥的聯(lián)合應(yīng)用,可從不同機(jī)制緩解癥狀起到保肝作用,通常選用1～2種抗炎保肝藥物,最多一般不超過(guò)3種。聯(lián)合使用過(guò)多的抗炎保肝利膽藥物缺乏充分的理論基礎(chǔ)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不僅起不到更好的保護(hù)肝細(xì)胞作用,反而可能加重肝臟負(fù)擔(dān)和造成不必要的經(jīng)濟(jì)損失[6]。

該患者ALT≥3 ULN,且R≥5,TBil>42.75 μmol/L,為肝細(xì)胞損傷型,急性,RUCAM量表評(píng)分為3分、6分(可能、很可能),嚴(yán)重程度2級(jí)。對(duì)于該患者,建議選用多烯磷脂和甘草酸二銨聯(lián)合即可,患者膽紅素水平偏高,建議聯(lián)用2種抗炎保肝藥物加1種利膽藥物(如熊去氧膽酸)。

2.2.2 降糖藥物的選擇:患者血清ALT或AST>8 ULN應(yīng)該給予停用肝損傷藥物,格列本脲主要通過(guò)肝臟代謝,肝功能不全為其禁忌證,給予停用二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)?；颊咭归g血糖為6.0～7.3 mmol/L,空腹血糖為5.2～7.4 mmol/L,早餐后2 h血糖為8～13.8 mmol/L,中餐后血糖為10.8～16.7 mmol/L,晚餐后血糖為9.2～15.8 mmol/L,停服二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)后,由于患者拒絕使用注射劑型,擬選擇其他口服降糖藥物。

目前常用的口服降糖藥物有雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)藥物、非磺脲類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4)、和鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑。目前指南對(duì)肝功能不全患者降糖藥使用并無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定,臨床藥師通過(guò)查閱相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)和指南篩選口服降糖藥物。對(duì)輕、中度肝功能不全患者,目前常使用的口服降糖藥物基本是安全的,但若肝酶高于3 ULN,口服藥物該如何選擇,值得分析。

二甲雙胍直接作用于機(jī)體的糖代謝過(guò)程,促進(jìn)糖的無(wú)氧降解產(chǎn)生乳酸,增加肌肉、脂肪等外周組織攝取和利用葡萄糖。本身無(wú)肝毒性,不經(jīng)過(guò)肝臟代謝,全部經(jīng)腎以原形排泄,但二甲雙胍增加糖的無(wú)氧降解而產(chǎn)生乳酸,肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)會(huì)明顯限制乳酸的清除能力,可能出現(xiàn)乳酸蓄積甚至乳酸酸中毒,建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限3倍或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍[9]。磺脲類(lèi)藥物都在肝內(nèi)代謝,少見(jiàn)的不良反應(yīng)有中毒性肝炎等,重度肝功能不全患者禁用。格列奈類(lèi)主要通過(guò)肝臟代謝,肝腎功能減退患者慎用。噻唑烷二酮類(lèi)主要經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝,ALT大于正常上限2.5倍應(yīng)避免使用,大于正常3倍應(yīng)停用。α-葡萄糖苷酶抑制劑可引起肝膽異常,表現(xiàn)為肝酶升高、黃疸和肝炎,且也有導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道,故重度肝功能不全患者應(yīng)禁用[10]。肝功能受損患者對(duì)DPP-4抑制劑具有良好的耐受性,DPP-4抑制劑基本不會(huì)對(duì)肝功能受損患者造成有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響。對(duì)于多數(shù)DPP-4抑制劑,在輕到中度肝功能受損的患者中均無(wú)需調(diào)整劑量,但在針對(duì)維格列汀的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肝酶暫時(shí)性升高,因此對(duì)轉(zhuǎn)移酶高于正常上限3倍的患者不能使用,利格列汀由膽汁及腸道排出,極少經(jīng)過(guò)腎臟排泄,在不同程度腎功能不全和肝功能不全者中均不需調(diào)整劑量[11]。SGLT-2抑制劑在人體主要經(jīng)肝臟UGT1A9介導(dǎo)代謝,有文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)格列凈可使轉(zhuǎn)氨酶升高[12-13]。達(dá)格列凈產(chǎn)生的肝損傷一般是輕度,重度肝損傷通常是服用過(guò)量藥物導(dǎo)致[14]。達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)于輕、中度或重度肝功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量,但治療經(jīng)驗(yàn)有限,不建議該部分患者使用。

目前可選用的降糖藥物有利格列汀和胰島素,由于患者拒絕使用胰島素,給予利格列汀5 mg口服,每天1次降糖治療,但利格列汀也有導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道稱(chēng)用藥期間定期復(fù)查肝功能和監(jiān)測(cè)血糖,若血糖仍控制不佳,予以胰島素治療[15]。入院第11天空腹血糖5.8 mmol/L,早餐后血糖10.2 mmol/L,血糖基本達(dá)到控制目標(biāo)。

綜上所述,服用磺酰脲類(lèi)降糖藥物、左氧氟沙星和中草藥易引發(fā)不同程度的肝功能損傷。當(dāng)出現(xiàn)DILI時(shí),抗炎保肝利膽藥物的選擇要根據(jù)患者不同的病因、病期和病情,針對(duì)性選擇藥物,不宜同時(shí)應(yīng)用2種以上(亦即≥3種)和成分相同(或相似)的抗炎保肝利膽藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用。輕—中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI,出現(xiàn)膽紅素升高者,酌情聯(lián)用2種抗炎保肝藥物加1種利膽藥物(如熊去氧膽酸)。當(dāng)糖尿病合并特殊疾病時(shí),應(yīng)結(jié)合藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整,并監(jiān)測(cè)血糖,及時(shí)調(diào)整方案達(dá)到血糖控制目標(biāo)。多數(shù)口服降糖藥物經(jīng)過(guò)肝臟代謝,當(dāng)2型糖尿病患者合并嚴(yán)重肝功能不全時(shí),可選用主要經(jīng)膽汁及腸道排泄的利格列汀,但利格列汀也有導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道,用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能。通過(guò)此病例,臨床藥師對(duì)DILI的評(píng)估和治療原則以及糖尿病合并肝功能不全時(shí)降糖藥物的選擇有了更深入的了解,為今后向類(lèi)似患者提供藥學(xué)服務(wù)積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

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