黃玉清,張良,周海濱

作者單位: 332000 江西省九江市,九江學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌屬常見惡性腫瘤,發(fā)病率與病死率均居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位。其中非肌層浸潤性膀胱癌占膀胱癌總數(shù)的70%～80%[1]。本病具有多灶性、浸潤生長的特點,早期進行手術(shù)根治是關(guān)鍵,經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,但術(shù)中易殘留微小病灶,導(dǎo)致術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率較高,影響預(yù)后[2]。臨床統(tǒng)計顯示,TURBT后1年復(fù)發(fā)率為10%～70%,5年復(fù)發(fā)率高達50%～84%[3]。故為了預(yù)防TURBT術(shù)后復(fù)發(fā),術(shù)后對患者輔以膀胱灌注治療,合理選擇化療藥物實施灌注治療。近年來,臨床上使用較為普遍的是表柔比星,具有廣譜抗腫瘤活性,且腫瘤靶向性強,不良反應(yīng)發(fā)生率低,與絲裂霉素相比,抗腫瘤效果更好[5]。本研究觀察表柔比星膀胱灌注預(yù)防初發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2018年1月—2020年10月九江學(xué)院附屬醫(yī)院收治的非肌層浸潤性膀胱癌患者60例,均為首發(fā)且接受了手術(shù)治療。根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組,各30例。觀察組男19例,女11例;年齡43～78(57.2±10.6)歲;腫瘤直徑1～6(3.1±1.4)cm;單發(fā)21例,多發(fā)9例;病理分期:Ta期20例,T1期10例。對照組男20例,女10例;年齡41～79(57.6±10.9)歲;腫瘤直徑1～5(3.0±1.2)cm;單發(fā)22例,多發(fā)8例;病理分期:Ta期19例,T1期11例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn),患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):患者接受TURBT治療;病理檢查確診為初發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌,病理T分期在Ta～T1期,無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;臨床資料完整;術(shù)后能配合完成治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重心肝腎基礎(chǔ)疾病者;免疫系統(tǒng)疾病患者;嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病患者;入院前有放化療史者;膀胱癌已發(fā)生轉(zhuǎn)移者;對本研究化療藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組均由同手術(shù)組醫(yī)師進行手術(shù),術(shù)后常規(guī)抗感染,術(shù)后5～7 d視情況拔除尿管。術(shù)后觀察組予表柔比星膀胱灌注治療,患者取截石位,注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)]50 mg混合生理鹽水40 ml,灌入并保留30 min后調(diào)整患者體位,每個體位均維持10 min,總共治療時間為1 h。對照組予絲裂霉素灌注治療,灌注方法同觀察組,藥物采用注射用絲裂霉素(瀚暉制藥有限公司生產(chǎn))50 mg混合生理鹽水40 ml。2組共治療12個月,其中前2個月治療為每周1次,共8次,之后每月1次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清腫瘤標(biāo)記物與炎性因子:腫瘤標(biāo)記物包括細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、重組人Dick-kopf蛋白1(DKK1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),炎性因子包括可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子 1(sVCAM-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP),均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。(2)生活質(zhì)量:采用世界衛(wèi)生組織(WHO)生存質(zhì)量測定量表簡表(QOL-BREF)進行測評,總分100分,得分越高說明生活質(zhì)量越好。(3)不良反應(yīng):包括血尿、尿痛、尿頻尿急、排尿困難、胃腸道不適、肝腎功能損害及骨髓抑制。(4)復(fù)發(fā)情況:隨訪1～2年,每3個月復(fù)查1次泌尿系統(tǒng)彩色超聲、膀胱鏡檢查、血尿常規(guī)、肝腎功能等,若膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)可疑病變須行病理活檢以明確病變類型,經(jīng)病理檢查證實出現(xiàn)膀胱癌病灶視為腫瘤復(fù)發(fā),以復(fù)發(fā)時腫瘤分期高于手術(shù)時腫瘤分期視為腫瘤進展[5];統(tǒng)計1年復(fù)發(fā)率、2年復(fù)發(fā)率,記錄平均復(fù)發(fā)時間、平均進展時間。

2 結(jié) 果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前,2組患者CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12個月后,2組CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.2 血清炎性因子比較 治療前,2組患者sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12個月后,2組sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.3 生存質(zhì)量評分比較 治療前,2組患者生存質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12個月后,2組生存質(zhì)量評分均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后生存質(zhì)量評分比較分)

2.4 不良反應(yīng)比較 2組間各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.5 復(fù)發(fā)情況比較 觀察組1年與2年復(fù)發(fā)率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組平均復(fù)發(fā)時間長于對照組(P<0.01);2組平均進展時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 對照組與觀察組復(fù)發(fā)情況比較

3 討 論

目前,TURBT是非肌層浸潤性膀胱癌的主要手術(shù)方法,可有效切除可評估腫瘤病灶,改善臨床癥狀。但是腫瘤發(fā)生屬于多個基因、步驟及分階段參與的一個過程,同種類型腫瘤其發(fā)生機制仍存在一定的差異性,再加之患者個體性差異,導(dǎo)致TURBT術(shù)后存在一定疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險,嚴(yán)重影響手術(shù)療效及患者預(yù)后[6]。臨床研究顯示,非肌層浸潤性膀胱癌的病灶較為復(fù)雜,以手術(shù)治療僅可將肉眼可見腫瘤病灶清除,而對于微小的病灶或者深部病灶則無法徹底清除,再加上術(shù)后受多因子刺激,易導(dǎo)致殘存的病灶呈繼發(fā)性增殖狀態(tài),最終增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。經(jīng)臨床研究顯示,在TURBT術(shù)后輔以化療藥物采取膀胱灌注療法,可對腫瘤復(fù)發(fā)起到一定抑制作用,進而有效改善患者預(yù)后。實施膀胱灌注療法可對術(shù)后所殘余的病灶進行清除,進而抑制腫瘤增值、轉(zhuǎn)移、浸潤等,達到預(yù)防復(fù)發(fā)的目的[7]。但近年來有研究顯示,膀胱癌復(fù)發(fā)不僅與存在腫瘤復(fù)發(fā)高危因素有關(guān),還與膀胱癌治療過程中發(fā)生的多藥耐藥性有關(guān)[8]。因此,臨床在選擇膀胱灌注化療藥物時,應(yīng)兼顧化療藥物療效及耐藥性。

絲裂霉素是惡性腫瘤常用化療藥物,可促進腫瘤細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗腫瘤療效,對預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有積極作用。表柔比星屬于蒽環(huán)類的一種新型抗腫瘤藥物,其為廣譜類的抗腫瘤藥物,通過進入細(xì)胞核后結(jié)合DNA,阻斷DNA的轉(zhuǎn)錄過程,并對mRNA的合成進行干擾,最終抑制NDA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄,充分發(fā)揮出抗腫瘤的作用。與此同時,該藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物,主要作用于腫瘤細(xì)胞S期與G2期,所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性反應(yīng)較大[9]。目前,臨床已證實表柔比星具有較強抗腫瘤活性、較廣抗腫瘤譜與耐藥性小等優(yōu)點,且滲透性好、親脂性強,可迅速在膀胱上皮內(nèi)達到有效的藥物濃度,在膀胱局部發(fā)揮較強抗腫瘤作用,且毒性反應(yīng)低[10]。因此,表柔比星已成為TURBT術(shù)后膀胱灌注治療的首選藥物之一,腫瘤靶向性強,不良反應(yīng)小,發(fā)揮強大且迅速的抗腫瘤作用。

病理研究顯示,膀胱癌患者體內(nèi)長期堆積有毒性代謝產(chǎn)物,且長期處于紊亂狀態(tài),導(dǎo)致其體內(nèi)的炎性反應(yīng)持續(xù)加重。sICAM-1、sVCAM-1可直接參與炎性反應(yīng)和腫瘤免疫應(yīng)答,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。DKK1、CYFRA21-1可反映膀胱癌惡性程度,是重要的腫瘤標(biāo)志物。VEGF在腫瘤新生血管中有重要作用,與膀胱癌的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療后,2組CYFRA21-1、DKK1、VEGF水平與sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組;2組生存質(zhì)量評分較治療前升高,且觀察組高于對照組;2組間各項不良反應(yīng)發(fā)生率與1年、2年復(fù)發(fā)率及平均進展時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組平均復(fù)發(fā)時間長于對照組。進一步證實了表柔比星經(jīng)膀胱灌注后對腫瘤的抑制效果更好,能明顯抑制腫瘤進展,減少復(fù)發(fā)。

綜上所述,表柔比星膀胱灌注用于預(yù)防初發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果確切,對腫瘤標(biāo)志物及炎性反應(yīng)的抑制力強,可明顯改善患者生活質(zhì)量,腫瘤復(fù)發(fā)率低,進展速度減慢,值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。