曹莉莎,王繼生,張芳,何淼泉,陳靜,郭濠寧

作者單位: 621000 四川省綿陽市,四川省精神衛(wèi)生中心/綿陽市第三人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科

精神分裂癥是一組常見的病因未明的嚴(yán)重精神疾病,該病復(fù)發(fā)率高,致殘率高,常有知覺、情感、思維和行為方面的障礙,病程多遷延,給患者及其家屬,乃至整個(gè)社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。因此,為精神分裂癥患者提供系統(tǒng)、規(guī)范、全程化治療尤為重要,在規(guī)范化治療的前提下,多數(shù)患者可持續(xù)緩解[1]。目前,臨床多使用非典型抗精神病藥(SGA)治療精神分裂癥,常見的治療藥物包括奧氮平、利培酮和阿立哌唑等。其中,利培酮是第一個(gè)繼氯氮平之后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的SGA[2]。該藥對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有效,對(duì)雙相情感障礙的躁狂癥狀也有很好的效果,在臨床上使用廣泛,2006年精神藥物處方調(diào)查顯示,利培酮是使用量最高的抗精神病藥物[3]。但利培酮也存在致焦慮、靜坐不能、體質(zhì)量增加、月經(jīng)周期紊亂、溢乳、陽痿、射精障礙等不良反應(yīng)。影響患者的生活質(zhì)量和用藥安全,藥品不良反應(yīng)(ADR)的出現(xiàn)已成為精神障礙患者中斷藥物治療的主要原因。本研究對(duì)利培酮ADR報(bào)告260例進(jìn)行回顧性調(diào)查分析,旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇2016—2021年綿陽市第三人民醫(yī)院上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的利培酮ADR報(bào)告260例。

1.2 方法 采用回顧性研究的方法,分析260例ADR報(bào)告患者的基本情況、ADR發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸、用藥劑量、聯(lián)合用藥情況等。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況 260例ADR報(bào)告中,男125例,女135例,男女之比為0.93∶1?；颊吣挲g13～80(42.20±16.44)歲,男性年齡(41.26±16.70)歲,女性年齡(43.06±16.20)歲,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.882,P=0.379)。260例ADR報(bào)告中,既往有不良反應(yīng)史僅有1例。原患疾病以精神分裂癥為主249例(95.77%)。ADR發(fā)生時(shí)間主要在用藥后1個(gè)月內(nèi),占81.15%。經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)236例(90.77%),見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 利培酮用藥劑量 260例ADR報(bào)告中用藥劑量1～6 mg/d,其中4～6 mg/d 189例(72.69%),嚴(yán)重ADR出現(xiàn)在該劑量范圍內(nèi)。當(dāng)給藥劑量低于4 mg/d時(shí),未發(fā)生嚴(yán)重ADR。用藥劑量4、5、6 mg/d嚴(yán)重ADR分別占2.97%、3.45%、5.08%,見表2。相關(guān)性分析顯示,每天用藥劑量與嚴(yán)重ADR發(fā)生率之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.935,P<0.01),即嚴(yán)重ADR構(gòu)成比隨著用藥劑量的增加而增加。

表2 ADR報(bào)告用藥劑量分布 [例(%)]

2.3 利培酮聯(lián)合用藥情況 260例ADR報(bào)告中,單用藥122例(46.92%),聯(lián)合2種及以上抗精神病藥物治療138例(53.08%),聯(lián)合用藥患者多采用利培酮聯(lián)合第二代抗精神病藥物(SGAs)125例(48.08%);聯(lián)合第一代抗精神病藥(FGA)3例,SGA三聯(lián)用藥1例,見表3。

表3 利培酮聯(lián)合用藥情況

2.4 單一用藥與聯(lián)合用藥ADR的臨床表現(xiàn) 260例報(bào)告中,ADR表現(xiàn)為310例次臨床癥狀,單一用藥引發(fā)較多的ADR為靜坐不能、震顫、肌張力增強(qiáng);聯(lián)合用藥引發(fā)較多的ADR為便秘、靜坐不能、震顫。單一用藥神經(jīng)系統(tǒng)損害及代謝紊亂構(gòu)成比高于聯(lián)合用藥(P<0.05),消化系統(tǒng)損害構(gòu)成比低于聯(lián)合用藥(P<0.05)。屬于椎體外系癥狀群(肢體僵硬、局部僵硬、靜坐不能、肌張力增強(qiáng)、震顫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)的臨床表現(xiàn)143例次(46.13%),其中單一用藥75例次(51.02%),聯(lián)合用藥68例次(41.72%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 單一用藥與聯(lián)合用藥ADR臨床表現(xiàn)比較 [例(%)]

3 討 論

260例利培酮ADR報(bào)告中,嚴(yán)重ADR 7例,一般ADR 253例,無新的ADR。260例不良反應(yīng)經(jīng)及時(shí)應(yīng)對(duì)處理,242例對(duì)患者原患疾病影響不明顯,18例患者病程延長(zhǎng),7例嚴(yán)重ADR患者中有2例病程延長(zhǎng)。從適應(yīng)證和每天用藥劑量上分析,260例ADR報(bào)告未存在超適應(yīng)證及用法用量使用的情況,每天最大劑量為6 mg/d遠(yuǎn)低于利培酮說明書規(guī)定的每天最大劑量16 mg/d。有研究顯示,利培酮治療劑量在2.82 mg/d時(shí),可達(dá)到50%有效劑量(ED50);當(dāng)利培酮治療劑量在6.26 mg/d時(shí),可達(dá)到95%有效劑量(ED95)[5]。這與說明書推薦的常用劑量范圍4～8 mg存在差異。本研究亦發(fā)現(xiàn),每天用藥劑量與嚴(yán)重ADR構(gòu)成比之間存在極顯著正相關(guān)關(guān)系,即嚴(yán)重ADR構(gòu)成比隨著用藥劑量的增加而增加,這與高宏強(qiáng)等[6]研究結(jié)果相似。且是否聯(lián)合用藥與嚴(yán)重ADR發(fā)生率無相關(guān)性。

目前對(duì)抗精神病藥物是否應(yīng)聯(lián)合用藥仍存在很大的爭(zhēng)議,多數(shù)研究者認(rèn)為抗精神病多藥聯(lián)合優(yōu)于單藥治療的證據(jù)不足,但ADR較單藥治療更嚴(yán)重[7]。精神分裂癥臨床指南通常推薦抗精神病藥單藥治療。但也有研究發(fā)現(xiàn)除氯氮平單藥治療外,其他抗精神病藥單藥治療的療效普遍低于聯(lián)用治療方案[8]。隨著科學(xué)家們更加深入的研究,目前已經(jīng)證實(shí),抗精神病藥與氯氮平聯(lián)用可提高療效,與阿里哌唑聯(lián)用對(duì)陰性癥狀的效果更佳,同時(shí)可改善其他抗精神病藥導(dǎo)致的高催乳素血癥。當(dāng)氯氮平或奧氮平與阿里哌唑聯(lián)用時(shí)可有效改善體質(zhì)量和代謝問題[9]。Galling等[10]也發(fā)現(xiàn)D2受體拮抗劑與D2受體部分激動(dòng)劑聯(lián)用可在一定程度上改善陰性癥狀,效應(yīng)值為輕到中度,同時(shí)D2受體部分激動(dòng)劑還可降低D2受體拮抗劑帶來的血催乳素水平升高,改善體質(zhì)量增加。

我院260例ADR報(bào)告顯示,利培酮抗精神病治療以單一用藥為主,這與國內(nèi)外精神分裂癥防治指南推薦用藥原則相一致。聯(lián)合用藥以利培酮聯(lián)合SGA為主,可能因?yàn)镾GA相比于FGA臨床作用譜廣,ADR發(fā)生率低,程度輕,患者易耐受,依從性高[11]。有1例三聯(lián)SGA用藥,該患者精神分裂癥,在利培酮聯(lián)合奧氮平治療的情況下,精神癥狀依然明顯,擬將奧氮平換為氯氮平治療,在藥物調(diào)整過程中出現(xiàn)短暫三聯(lián)用藥,期間患者出現(xiàn)震顫反應(yīng)。對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。

我院260例ADR報(bào)告中,共包含310例次ADR臨床癥狀,單一用藥時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)損害構(gòu)成比高于聯(lián)合用藥組;但神經(jīng)系統(tǒng)中各項(xiàng)臨床表現(xiàn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)臨床癥狀中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),占比最大,其中又以錐體外系反應(yīng)為主,是利培酮最常見的不良反應(yīng),與文獻(xiàn)報(bào)道相符[12]。這可能與利培酮的藥理作用機(jī)制有關(guān),該藥有很強(qiáng)的中樞5-HT2A和D2受體的拮抗作用,對(duì)D2受體的拮抗作用與典型藥物氟哌啶醇相似,此外還表現(xiàn)出對(duì)α1和α2受體的高親和性,但對(duì)β受體和毒蕈堿樣膽堿能受體的親和性較低[2]。而錐體外系反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制主要為抗精神病藥物阻斷黑質(zhì)—紋狀體多巴胺受體通路,乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對(duì)增強(qiáng),從而出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。Correll等[13]發(fā)現(xiàn),D2受體占有率在60%～70%時(shí),為有效閾值,大于80%錐體外系反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。而利培酮使用劑量低于4 mg/d時(shí)錐體外系反應(yīng)極少發(fā)生,但高于6 mg/d時(shí)則明顯增加。當(dāng)平均劑量達(dá)到6 mg/d,急性錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)60%[14]。Heuvel等[15]研究發(fā)現(xiàn),抗精神病藥引發(fā)錐體外系反應(yīng)的強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次為氟哌啶醇>氯丙嗪>利培酮>齊拉西酮>阿立哌唑>奧氮平>喹硫平=氯氮平。

本結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥消化系統(tǒng)損害構(gòu)成比高于單一用藥。利培酮對(duì)毒蕈堿樣膽堿能受體的親和性較低,研究顯示,SGA阻斷M1受體的效應(yīng)由強(qiáng)到弱依次為:氯氮平=奧氮平>喹硫平>齊拉西酮>阿立哌唑=利培酮[15]。同時(shí)采用多種藥物時(shí),抗膽堿能效應(yīng)可能疊加[16]?？咕癫∷幝?lián)用時(shí)可能會(huì)加強(qiáng)抗膽堿能效應(yīng),故單一用藥時(shí)與膽堿能作用有關(guān)的反應(yīng)明顯低于聯(lián)合用藥。單一用藥代謝紊亂構(gòu)成比高于聯(lián)合用藥,這可能是聯(lián)合用藥后反而降低了該種不良反應(yīng)的發(fā)生率,與Jackson等[9]研究結(jié)果一致。

綜上所述,利培酮的臨床療效明確,循證研究證據(jù)較充足,對(duì)精神分裂癥陽性、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀和情感癥狀,雙相躁狂發(fā)作,癡呆相關(guān)精神行為癥狀,兒童精神行為障礙均有良好的療效,利培酮的不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥劑量的關(guān)系密切,使用過程中,需謹(jǐn)慎增加劑量。聯(lián)合其他抗精神病藥時(shí),便秘的發(fā)生率有顯著的增高,代謝紊亂發(fā)生率大幅度下降,整個(gè)結(jié)果顯示利培酮與其他抗精神病藥物聯(lián)用相對(duì)比較安全,但依然不能盲目聯(lián)合用藥,在臨床需要時(shí),盡量選擇循證依據(jù)充足的聯(lián)合用藥方案,同時(shí)加強(qiáng)ADR的監(jiān)測(cè),總結(jié)ADR發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn),為該藥物更好的運(yùn)用于臨床,服務(wù)于患者提供有力的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。