孫璇,張科,袁恒杰,李正翔

作者單位: 300052 天津市,天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科

類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的慢性炎癥性全身自身免疫性疾病。目前病因未知,可發(fā)生于任何年齡階段[1-3]?；颊咧饕憩F(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及僵硬等關(guān)節(jié)炎癥,同時嚴重患者的心臟、肺、骨骼等器官均會受累,最終引起關(guān)節(jié)畸形和多種并發(fā)癥,嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[4-5]。我國流行病學調(diào)查顯示,類風濕性關(guān)節(jié)炎的患病率為0.28%,總體患病人群約500萬,男女患病比率約為1∶4[6-7]。類風濕性關(guān)節(jié)炎患者需接受長期的抗炎治療以減輕關(guān)節(jié)炎性反應,減緩病變發(fā)展和骨質(zhì)的不可逆破壞,最大限度地保護關(guān)節(jié)和肌肉的功能,最終達到緩解病情的目的[8]。主要治療藥物包括非甾體類抗炎藥、慢作用抗風濕藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等[9]。

巴瑞替尼是Janus相關(guān)激酶(JAK)抑制劑,作用于Janus相關(guān)激酶,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)磷酸化和活化信號傳感器及轉(zhuǎn)錄激活子的活性,影響細胞的造血過程和免疫細胞功能,發(fā)揮治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的作用[10]。巴瑞替尼分別于2017年2月13日和2017年7月3日在歐盟和日本上市。而由于安全性事件影響,禮來制藥公司補充了額外的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù),并重新更新了使用劑量為2 mg后,2018年5月31日巴瑞替尼經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市。2019年7月1日經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)正式批準在我國上市,適應證為對一種或多種改善病情抗風濕藥(DMARDs)療效不佳或不耐受的中重度活動性RA成年患者,可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥聯(lián)用[11]。由于巴瑞替尼在我國上市時間較晚,其相關(guān)的藥品不良反應(ADR)等安全性研究數(shù)據(jù)及相關(guān)研究較少,因此,對巴瑞替尼ADR進行挖掘和分析有較重要的意義。FDA公共數(shù)據(jù)公開項目(OpenFDA)是FDA于2014年6月2日開發(fā)的一項面向公眾的在線公共數(shù)據(jù)公開服務(wù)項目,該項目數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫,累及收錄約1 200萬份ADR報告[12]。目前常用的ADR監(jiān)測技術(shù)是采用特定的信號挖掘方法對FAERS數(shù)據(jù)庫中目標藥品的ADR數(shù)據(jù)進行挖掘及分析,既可對已知ADR進行信號強度評價、排序,又可發(fā)現(xiàn)新的潛在ADR,為藥物臨床安全使用提供依據(jù)[13]。本研究基于OpenFDA數(shù)據(jù)庫,采用報告比值比(ROR)法對巴瑞替尼ADR進行信號挖掘和分析,為該藥的安全使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與研究方法 打開OpenFDA在線數(shù)據(jù)庫(https://open.fda.gov/),在APIs接口中選擇Drug APIS Endpoints;點擊Adverse Events,選擇Explore the API with an interative chart模塊。本研究以“巴瑞替尼”為目標藥品,限定檢索詞為“baricitinib”,在Custom search parameter檢索框里輸入baricitinib。因巴瑞替尼在歐盟首次上市時間為2017年2月13日,故檢索時間范圍選擇2017年2月13日—2021年12月31日。然后根據(jù)研究的不同數(shù)據(jù)需求,在View選擇框中根據(jù)患者性別、年齡、呈報國家、呈報人群、嚴重性等不同的字段后回車檢索并獲得ADR事件的相關(guān)數(shù)據(jù)。同時,采用 《國際醫(yī)學用語詞典》中ADR術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選術(shù)語(PT)進行相應的檢索。

1.2 ADR信號檢測 獲得ADR數(shù)據(jù)后,對數(shù)據(jù)進行一定的處理后,采用比例失衡法中的ROR法對ADR進行信號檢測。ROR是比值失衡法中一種靈敏度較高,且能消除較多偏倚的常用的ADR信號挖掘方法,使用四格表法進行計算獲得ROR值,值的大小表示目標藥物與ADR之間的關(guān)聯(lián)性強弱[14]。當ADR報告例數(shù)≥3,且ROR的95%CI下限>1時,即生成一個可疑ADR信號[12]。

2 結(jié) 果

2.1 ADR報告構(gòu)成情況 檢索結(jié)果顯示,2017年2月13日—2021年12月31日FDA共收到ADR事件報告6 619 958例,其中巴瑞替尼ADR報告3 265例,占全部ADR的0.05%,年度分布見圖1。2017年上市第1年的ADR報告僅8例,而次年為317例,于2019年達到峰值,為1 091例。ADR主要呈報國家分布:美國1 480例占45.33%,日本377例占11.55%,德國302例占9.25%,法國206例占6.31%,英國160例占4.90%,這5個國家合計占比為77.34%。ADR報告年齡分布:涉及患者年齡的ADR報告2 391例,少于總的ADR報告數(shù)量,分析原因可能是ADR報告中遺漏患者的年齡信息。ADR的年齡分布以30歲以上人群為主,共2 324例占97.20%,其中30～65歲1 335例占55.83%,>65歲989例占41.36%;<30歲67例占2.80%。嚴重ADR(包括死亡、危及生命、住院、致殘、先天畸形及其他嚴重事件)2 253例,約占總數(shù)的69.00%。

圖1 巴瑞替尼ADR年度報告分布圖

2.2 ADR信號及其強度 根據(jù)篩選條件,檢測出ADR報告>3且ROR的95%CI下限>1的ADR風險信號40個,涉及ADR報告1 621例次。40個風險信號強度中涉及7個系統(tǒng)器官,包括感染及侵染類疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位的各種反應、肝膽系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟疾病、代謝和營養(yǎng)類疾病,但在各系統(tǒng)器官中總體信號存在差異,見表1。由表可知,40個風險信號涉及的ADR大部分與說明書一致。C反應蛋白升高、血氧飽和度下降、敗血癥、呼吸衰竭等4個信號說明書均未收錄,但這4個ADR可能與巴瑞替尼引起的感染不良反應相關(guān),同樣需要在臨床使用過程中引起重視。PT結(jié)果見表2。

表1 各SOC分類中巴瑞替尼的總體ADR信號強度

表2 各SOC分類中巴瑞替尼的具體的ADR信號檢測結(jié)果

3 討 論

3.1 ADR報告構(gòu)成情況分析 在醫(yī)療過程中,對上市藥品持續(xù)的不良反應監(jiān)測和報告藥物相關(guān)的疑似不良反應,有助于及時了解ADR發(fā)生的表現(xiàn)、程度,客觀評估藥品的安全性,并在臨床決策中尋求獲益與風險的平衡。同時,ADR監(jiān)測還可為遴選、整頓、淘汰藥品提供依據(jù),有利于發(fā)現(xiàn)重大藥害事件,防止不良事件的發(fā)生[16]。根據(jù)巴瑞替尼不良事件報告的年度分布分析,由于2017年2月13日和2017年7月3日巴瑞替尼先后在歐盟和日本上市,而美國上市時間推遲在2018年5月31日。因此上市第1年ADR僅8例,而2018年迅速增加,到2019年達到峰值,然后2020年略有下降。分析可能由于臨床人員對藥物使用過程中的不良反應的認識增多,加強了藥物使用的監(jiān)護和采取相應預防措施,以及由于新冠疫情影響,部分患者未能及時就醫(yī)有關(guān)。而2021年ADR報告數(shù)量又恢復到1 000多例,推測主要是因為2020年11月19日美國FDA于緊急批準(緊急使用授權(quán),EUA)禮來公司(Eli Lilly and Company)的巴瑞替尼與吉列德公司的瑞德西韋聯(lián)用治療重癥新冠肺炎(COVID-19),適用于疑似或確診的已入院治療且需吸氧,上呼吸機或使用ECMO的成人及兒童(年齡為2歲及以上)COVID-19患者的治療[18]。ADR來源國家數(shù)據(jù)顯示,ADR主要來自歐美、日本等發(fā)達國家,而在其他發(fā)展中國家的報告非常少,主要原因一是與不同國家上市時間差異有關(guān),二是與藥品專利的可及性和藥品的價格原因,這類價格昂貴的新藥在一些發(fā)展中國家應用有限有關(guān)。ADR報告主要發(fā)生年齡在30歲以上人群為主,雖類風濕性關(guān)節(jié)炎可發(fā)生于任何年齡階段,但以青壯年為主。報告中死亡、危及生命、住院、致殘、先天畸形等嚴重ADR約占總數(shù)的69.00%,提示臨床使用中相關(guān)人員應密切關(guān)注使用該藥物的患者,警惕嚴重ADR的發(fā)生。

3.2 篩選出的ADR信號分析 綜合ADR的報告例數(shù)及ADR信號強度,本研究發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼的ADR主要集中在感染及侵染類疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位的各種反應、肝膽系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟疾病、代謝和營養(yǎng)類疾病。通過與藥品說明書對比可知,本研究挖掘得到的ADR信號結(jié)果與藥品說明書收錄的非常吻合。風險信號異常強烈的有纖維蛋白D-二聚體增加、血小板升高、深靜脈血栓形成、肺栓塞等,這些不良反應在藥品說明書中有警示區(qū)明確告知。C反應蛋白升高、血氧飽和度下降、敗血癥、呼吸衰竭這4個信號雖在說明書中未提及,但這些不良反應均與巴瑞替尼常見的感染性不良反應相關(guān),為感染疾病的一些具體表現(xiàn)。巴瑞替尼藥品說明書中警告欄中明確提示,接受該藥治療的患者有發(fā)生嚴重感染的風險,可能導致住院或死亡。因此使用巴瑞替尼治療期間和治療后的患者,應密切監(jiān)測患者的感染體征或癥狀,包括在治療開始前,潛伏性結(jié)核感染檢測為陰性的患者中可能出現(xiàn)的結(jié)核。如果發(fā)生嚴重感染,必要時藥物應減量或停用,直至感染得到控制。巴瑞替尼引起的急性心肌梗死、心臟驟停及憩室炎等ADR,雖在說明書中未提及,但在藥物警戒快訊和FDA安全通報中均明確告知,巴瑞替尼可能會引起上述不良反應的發(fā)生。

3.3 本研究的不足 (1)OpenFDA目標數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫,由于上報者既有專業(yè)醫(yī)務(wù)人員,也有其他非專業(yè)人員,因而數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證,因此不良反應挖掘得到的結(jié)果可能出現(xiàn)一定的偏倚;(2)本研究通過OpenFDA提供的接口獲取的數(shù)據(jù),不是ADR原始信息,因此挖掘得到的結(jié)果不能排除患者基礎(chǔ)疾病、治療過程及聯(lián)用藥物等因素的影響,也存在偏倚;(3)數(shù)據(jù)庫中的ADR報告主要來自于美國、日本、歐盟等國家,中國的不良反應數(shù)據(jù)很少,得到的結(jié)果是否適用于中國人群有待研究和確定;(4)通過比例失衡法中ROR獲得的ADR風險信號表示研究藥物與ADR在統(tǒng)計學上存在聯(lián)系,二者是否存在必然因果關(guān)系需大規(guī)模的臨床研究進行驗證。

綜上所述,基于OpenFDA對上市藥品不良反應數(shù)據(jù)進行挖掘與分析,可發(fā)現(xiàn)一些說明書未提及的風險信號,為臨床安全用藥提供安全保障。臨床應用巴瑞替尼時,除藥品說明書中已提到的不良反應外,還需密切關(guān)注其C反應蛋白升高、血氧飽和度下降、敗血癥及呼吸衰竭等風險,避免因此類不良反應帶來的損害。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。