李山河,戴秀娟

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病常見并發(fā)癥,病情呈進(jìn)展性發(fā)展,其中早中期患者多以藥物治療為主。常用藥物卡格列凈屬鈉—葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑,除排糖外,對(duì)尿酸、氧化應(yīng)激、尿蛋白等方面具有一定作用[1]。研究顯示,纈沙坦具有保護(hù)腎臟的作用,與卡格列凈聯(lián)用于早中期DKD可提高治療效果,但可增加用藥患者的低血糖、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)[2]。本研究觀察卡格列凈聯(lián)合纈沙坦治療早中期DKD的臨床效果與安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年8月—2022年4月漳州市中醫(yī)院收治的早中期DKD患者60例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各30例。觀察組男11例,女19例;年齡32～77(53.24±10.06)歲;糖尿病病程2～19(9.46±3.45)年。對(duì)照組男13例,女17例;年齡29～75(52.11±10.12)歲;糖尿病病程1～16(9.21±3.11)年。2組患者性別、年齡、糖尿病病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展,患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《糖尿病腎臟病診治專家共識(shí)》[3]中DKD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他腎臟疾病者;伴泌尿系統(tǒng)感染者;因劇烈運(yùn)動(dòng)所致蛋白尿者;過(guò)敏體質(zhì)者;合并精神類疾病者;備孕中、妊娠期或哺乳期女性;1型糖尿病者;近期出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒(DKA)等急性代謝紊亂者;嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者;治療依從性差及因故中途退出研究者。

1.3 治療方法 2組患者均予降糖、降壓、調(diào)脂等常規(guī)治療,并予低鹽低脂及優(yōu)質(zhì)蛋白等糖尿病飲食。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組予纈沙坦膠囊(代文,北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))80 mg口服,每天1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用卡格列凈片(怡可安,Janssen-Cilag S.p.A.生產(chǎn))100 mg口服,每天1次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組治療效果,治療前后腎功能指標(biāo)[尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、胱抑素C(CysC)、eGFR]、尿蛋白指標(biāo)[尿微量白蛋白肌酐比(ACR)、24 h尿蛋白定量(UTP)]、血糖指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,以及不良反應(yīng)[泌尿生殖系統(tǒng)感染、腎功能損害、高鉀血癥、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)等]發(fā)生情況。腎功能指標(biāo)采用酶法和免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定;尿蛋白指標(biāo)采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定;糖代謝指標(biāo)采用酶法和微柱法進(jìn)行測(cè)定;血脂指標(biāo)采用GPO-PAP法、CHOD-PAP底物法和直接法—表面活性劑清除法進(jìn)行測(cè)定。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]顯效:多尿、多飲、疲乏、消瘦、尿糖、多食等癥狀基本消失,糖、脂代謝基本恢復(fù)正常或下降>50%,尿白蛋白排泄率(UAER)降至正?；蛳陆?50%,24 hUTP下降>50%,SCr降低>15%,肌酐清除率(Ccr)增加>15%;有效:上述癥狀均有所改善,30%≤糖、脂代謝恢復(fù)≤50%,30%≤UAER、24 hUTP下降≤50%,5%≤SCr降低≤15%,5%≤Ccr增加≤15%;無(wú)效:上述癥狀均未見明顯改善,甚至病情加重,糖、脂代謝、UAER、24 hUTP下降均<30%,SCr降低<5%,Ccr增加<5%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組治療總有效率為96.67%,高于對(duì)照組的70.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680,P=0.006),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前,2組BUN、SCr、CysC、eGFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組BUN、SCr、CysC水平均較治療前降低,eGFR較治療前升高,且觀察組降低或升高的程度大于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 尿蛋白指標(biāo)比較 治療前,2組24 hUTP、ACR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組24 hUTP、ACR水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后尿蛋白指標(biāo)比較

2.4 血糖指標(biāo)比較 治療前,2組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組FPG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后血糖指標(biāo)比較

2.5 血脂指標(biāo)比較 治療前,2組TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低,HDL-C水平較治療前升高,且觀察組降低或升高的程度大于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組治療前后血脂指標(biāo)比較

2.6 hs-CRP水平比較 治療前,2組hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組CRP水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表6。

表6 對(duì)照組與觀察組治療前后hs-CRP水平比較

2.7 不良反應(yīng)比較 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率(6.67% vs. 3.33%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,可抑制腎素血管緊張素活性,擴(kuò)張血管,改善血管內(nèi)皮功能,降低eGFR,進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腎臟作用,但單一用藥療效具有局限性[4]?？ǜ窳袃艟哂薪堤恰⒔的蛩?、抑制炎性反應(yīng)等作用,給藥后,通過(guò)抑制SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn),減少腎小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄,改善腎臟高濾過(guò),起到降糖作用;還可改善腎小球灌注,降低微量白蛋白、尿酸水平,達(dá)到保護(hù)腎臟作用[5];其可促進(jìn)體內(nèi)多余熱量排出,減少患者體質(zhì)量[6]。

本研究中,觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組,與趙曉凱等[7]研究結(jié)果相似。治療3個(gè)月后,2組BUN、SCr、CysC、24 hUTP、ACR水平均較治療前降低,eGFR較治療前升高,且觀察組降低或升高的程度大于對(duì)照組,表明卡格列凈聯(lián)合纈沙坦可降低早中期DKD蛋白尿,改善腎功能。治療3個(gè)月后2組FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平均較治療前下降,HDL-C水平升高,且觀察組下降或升高的程度大于對(duì)照組,表明二者聯(lián)合用藥可促進(jìn)糖、脂代謝,抑制炎性反應(yīng)。

本研究臨床藥師參與臨床合理用藥,給患者提供用藥教育并指導(dǎo)用藥,有利提高患者用藥依從性。用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)或出現(xiàn)了的情況及應(yīng)對(duì)措施總結(jié)如下:(1)DKD患者使用SGLT-2抑制劑增加泌尿生殖系統(tǒng)感染概率,可能在排糖過(guò)程中為微生物提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),有效預(yù)防措施為多飲水、勤排尿,做好個(gè)人衛(wèi)生,易感人群則盡量避免使用這類藥物。(2)SGLT-2抑制劑降糖療效與腎功能密切相關(guān),其通過(guò)管—球反饋(TGF)降低eGFR起到降尿蛋白的作用,而eGFR下降可能影響體內(nèi)毒素的排出,纈沙坦和卡格列凈都可損害腎功能,因此兩者聯(lián)合用于DKD患者,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能,eGFR應(yīng)≥45 ml/(min·1.73 m2)[8]。在使用利尿劑、非甾體類抗炎藥或造影劑的情況下聯(lián)用SGLT-2抑制劑應(yīng)警惕急性腎損傷(AKI)的發(fā)生,對(duì)于脫水、血容量不足患者更應(yīng)密切關(guān)注。(3)根據(jù)藥品說(shuō)明書所述,卡格列凈可能引起高鉀血癥,而纈沙坦通過(guò)影響醛固酮分泌導(dǎo)致排鉀減少,兩者聯(lián)用無(wú)顯著藥動(dòng)學(xué)相互作用。但可能導(dǎo)致血鉀的升高;故DKD患者應(yīng)密切關(guān)注腎功能、聯(lián)合用藥及藥物劑量,同時(shí)監(jiān)測(cè)血鉀變化。本研究使用劑量為常規(guī)劑量,且研究對(duì)象為早中期DKD患者,出現(xiàn)高鉀血癥概率較低。(4)本研究未發(fā)現(xiàn)DKA患者,考慮可能因樣本量較小,同時(shí)排除了1型糖尿病者和近期伴有DKA等急性代謝紊亂者所致。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,DKA發(fā)生率約為0.1%[9]。故使用SGLT-2抑制劑過(guò)程中仍應(yīng)關(guān)注DKA相關(guān)癥狀,發(fā)現(xiàn)情況及時(shí)停藥并檢測(cè)相關(guān)指標(biāo),早發(fā)現(xiàn)早治療,注意良好的生活習(xí)慣。

綜上所述,卡格列凈聯(lián)合纈沙坦治療早中期DKD的臨床效果肯定,兩種藥物聯(lián)用對(duì)腎臟保護(hù)具有協(xié)同作用,能有效控制血糖水平,抑制機(jī)體炎癥表現(xiàn)及氧化應(yīng)激反應(yīng),降低尿蛋白,改善患者腎功能,促進(jìn)脂代謝,且用藥安全性較高。值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。