包久銘,陳瑞

作者單位: 353000 福建省南平市人民醫(yī)院/福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平人民醫(yī)院腫瘤科

結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤,發(fā)病年齡以40～70歲多見。該腫瘤的發(fā)生主要與人們的生活方式、環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)有關(guān),如飲食不規(guī)律、營養(yǎng)缺乏、喜歡食用刺激性食物、熬夜等,導(dǎo)致結(jié)直腸癌的臨床發(fā)病率較高[1]。此外部分特殊類型的結(jié)直腸癌可能與遺傳因素相關(guān),化學(xué)致癌物也是重要的致病因素。該病可發(fā)生在結(jié)腸的任何部位,70%發(fā)生在左側(cè),尤其是乙狀結(jié)腸和直腸。早期癥狀表現(xiàn)不明顯,易被忽視,隨著病情的加重易進展為晚期結(jié)直腸癌[2]。近年來隨著飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,結(jié)直腸癌的發(fā)病率越來越高,嚴重影響患者的生命健康。晚期患者往往不符合手術(shù)治療的條件,只能通過化療控制病情。單一化療的不良反應(yīng)較多,可通過靶向藥物與化療聯(lián)合治療。貝伐珠單抗是一種可抑制血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。有研究表明,貝伐珠單抗聯(lián)合化療可改善晚期結(jié)直腸癌的療效[3-4]。但貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療對結(jié)直腸癌中的相關(guān)研究較少。本研究觀察貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效及對患者血清炎性因子水平、免疫功能和生存時間的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年3月于福建省南平市人民醫(yī)院/福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平人民醫(yī)院接受治療的晚期結(jié)直腸癌患者90例,采取隨機數(shù)字表法分為觀察組(n=45)和對照組(n=45)。觀察組男25例,女20例;年齡24～79(58.01±2.13)歲;體質(zhì)指數(shù)21～25(23.30±0.63)kg/m2;TNM分期:Ⅱ期12例,Ⅲ期24例,Ⅳ期9例;結(jié)腸癌27例,直腸癌18例。對照組男24例,女21例;年齡25～78(57.82±2.25)歲;體質(zhì)指數(shù)20～25(23.19±0.54)kg/m2;TNM分期:Ⅱ期11例,Ⅲ期26例,Ⅳ期8例;結(jié)腸癌29例,直腸癌16例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)患者確診為晚期結(jié)直腸癌;(2)對本研究內(nèi)容知情且同意參與,患者能與醫(yī)師進行正常溝通;(3)能夠積極配合相關(guān)治療;(4)經(jīng)檢查心肝腎功能及血常規(guī)均基本正常,可進行化療治療。排除標準:(1)合并重要臟器損傷者;(2)合并神經(jīng)功能、凝血障礙者;(3)預(yù)計生存期<6個月者;(4)存在化療禁忌證、嚴重過敏者。

1.3 治療方法 對照組患者予以XELOX化療,第1天注射用奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司生產(chǎn))130 mg/m2混合5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注,滴注4 h左右,21 d為1個周期給藥1次;卡培他濱片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))1 250 mg/m2口服,早晚各1次,連續(xù)服用14 d,然后停藥間隔7 d,21 d為1個周期。觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上予以貝伐珠單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn))5 mg/kg靜脈滴注,滴注時間90 min,21 d為1個周期給藥1次。2組患者均治療3個周期。

1.4 觀察指標與方法 (1)血清炎性因子:于治療前、治療3個周期后采集患者外周靜脈血離心處理獲得血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平;(2)細胞免疫指標:于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml,采用流式細胞儀測定總T淋巴細胞(CD3+)、輔助T淋巴細胞(CD4+)、抑制/細胞毒T淋巴細胞(CD8+);(3)不良反應(yīng):比較2組治療期間惡心嘔吐、胃腸道不良、肝腎功能損傷、骨髓抑制等發(fā)生情況;(4)生存率:隨訪統(tǒng)計2組患者治療后1年、2年生存率。

1.5 療效評價標準 完全緩解(CR):腫瘤病灶完全消失;部分緩解(PR):腫瘤病灶總體積減少≥30%,且無新病灶產(chǎn)生;穩(wěn)定(SD):腫瘤總體積減少<30%,且無新病灶產(chǎn)生;進展(PD):腫瘤原有體積增大,且有新病灶產(chǎn)生?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療3個周期后,觀察組ORR為53.33%,高于對照組的31.11%(χ2=4.555,P=0.033),見表1。

表1 對照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清CRP、IL-6及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個周期后,2組患者血清CRP、IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯下降,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.3 細胞免疫指標比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+及CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個周期后,2組患者CD3+、CD4+較治療前升高,CD8+較治療前降低,且觀察組升高/降低幅度大于對照組(P均<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后細胞免疫指標比較

2.4 不良反應(yīng)比較 治療期間2組惡心嘔吐、胃腸道不適、肝腎功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.5 生存情況比較 治療后觀察組1年生存率為86.67%、2年生存率為64.44%,均高于對照組的66.67%、40.00%(χ2=5.031,P=0.025;χ2=5.388,P=0.020),見表5。

表5 對照組與觀察組生存情況比較 [例(%)]

3 討 論

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌。早期患者的臨床表現(xiàn)一般有消化不良、腹痛等,易被誤認為是受涼或飲食不當(dāng)引起而被忽視,但隨著病情的不斷發(fā)展,臨床表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、貧血、腹部積塊、大便帶血等癥狀[5]。此外,對于該病的早期篩查診斷尚未普及,導(dǎo)致50%以上的患者因錯過了最佳治療時期而死于結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。目前,晚期結(jié)直腸癌主要的治療方法是化療,以控制疾病的進展,部分晚期結(jié)直腸癌患者單獨化療后效果不理想,預(yù)后較差。腫瘤的重要特征是血管新生,腫瘤與機體通過新生血管連接,腫瘤的代謝和轉(zhuǎn)移均通過新生血管完成,目前,針對血管內(nèi)皮生長因子的治療是腫瘤治療的一種重要方法[7-8]。

奧沙利鉑是常用的抗腫瘤藥物,主要作用于DNA,與鉑原子形成交聯(lián),抑制DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,具有較強的抗癌作用[9]?；趭W沙利鉑的化療方案臨床常用的有XELOX和FOLFOX,FOLFOX方案不良反應(yīng)相較于XELOX嚴重,因此臨床多選擇XELOX進行化療。奧沙利鉑化療在臨床應(yīng)用中,一般可清除25%以上的癌細胞及其周圍病變,但是化療后對肝功能的損害較為嚴重,且還會有一系列的其他不良反應(yīng),對患者后期恢復(fù)存在一定的影響[10]?？ㄅ嗨麨I屬新型氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物,口服可很快被小腸吸收到達肝臟,并轉(zhuǎn)化為中間體5-脫氧-5-氟胞苷,之后進入腫瘤組織被催化形成氟尿嘧啶,對病變部位作用達到治療的效果[11-12]。相關(guān)研究結(jié)果顯示,臨床中單純化療的預(yù)后效果不理想,部分晚期結(jié)直腸癌患者化療后的生存期延長有限,甚至在化療過程中產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致整體的治療效果差,被患者所排斥。隨著分子靶向藥物的發(fā)展和應(yīng)用,患者的中位生存期顯著延長,且化療有效率也在不斷提升。

本研究中,治療3個周期后,觀察組ORR高于對照組;觀察組CRP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于對照組。說明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案在晚期結(jié)直腸癌治療中的效果良好,可有效降低患者炎性因子水平。對于晚期結(jié)直腸癌患者治療原則是延緩癌癥進展、延長患者生存期。貝伐珠單抗作為一種分子靶向藥物,可降低組織間隙壓力和血管通透性,增加進入腫瘤細胞的藥物劑量,提高血藥濃度,增強抗腫瘤作用,抑制腫瘤細胞的生長速率和增殖速率[13]。另外,血管內(nèi)皮生長因子與腫瘤新生血管的形成關(guān)系密切,貝伐珠單抗的作用靶點是血管內(nèi)皮生長因子,對機體內(nèi)皮細胞的增殖產(chǎn)生影響,從而抑制腫瘤新生血管的產(chǎn)生,而且可促進腫瘤血管的退化,致使腫瘤細胞生長所需的物質(zhì)無法正常供應(yīng),使得腫瘤的生長受到限制[14-15]。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組CD3+、CD4+均高于對照組,CD8+低于對照組,可見貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案在晚期結(jié)直腸癌治療中可有效提高患者的免疫功能。化療在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用,但化療會對人體器官和系統(tǒng)造成一定的損害,可減少血液中白細胞的數(shù)量,影響免疫球蛋白的數(shù)量等。晚期結(jié)直腸癌患者的免疫功能較差,化療藥物有不同程度的毒副作用,對患者的免疫功能造成一定的損害,且患者機體的免疫功能基本處于抑制狀態(tài),機體抵抗不良反應(yīng)和腫瘤的能力嚴重降低[16]。貝伐珠單抗的使用可延緩疾病的進展,降低化療帶來的不良反應(yīng),從而提高患者機體耐受性和免疫功能,增強治療效果。

化療藥物一般都會使患者產(chǎn)生各種不良反應(yīng),如肝腎損傷、胃腸功能異常、骨髓抑制、白細胞減少、惡心嘔吐等。本研究中,治療期間2組出現(xiàn)惡心嘔吐、胃腸道不適、肝腎功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,表明貝伐單抗的使用不會增加不良反應(yīng),安全性較高。治療過程中,應(yīng)加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測,做好預(yù)防措施,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提高預(yù)后水平。本研究結(jié)果顯示,觀察組1年生存率、2年生存率均高于對照組,可見貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案可有效抑制腫瘤的進展速度,從而延長患者的生存時間。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療晚期結(jié)直腸癌患者效果良好,可提高疾病緩解率,有效降低患者炎性因子水平,提高免疫功能,且用藥安全性高,并可延長患者生存時間,值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。