鞠曉宇,趙越,關(guān)勝江,程杰

衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)是用于指導(dǎo)衛(wèi)生決策的重要工具,主要用于國家層面,其評估內(nèi)容和關(guān)注重點(diǎn)針對重大疾病負(fù)擔(dān)和需求,往往需要大量高質(zhì)量證據(jù),由多領(lǐng)域人才參與,時間成本巨大[1]。對于需快速決策但資源有限的醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言,開展綜合性HTA存在諸多困難,且不符合醫(yī)院決策的現(xiàn)實(shí)需求[2-4]。因此,Mini衛(wèi)生技術(shù)評估(Mini-HTA)的概念應(yīng)運(yùn)而生并迅速廣泛應(yīng)用。Mini-HTA是指一種應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)HTA的原理和方法,基于醫(yī)院實(shí)際需求,對相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)做出全面系統(tǒng)評價,為醫(yī)院決策層引入相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)提供決策參考的工具[3-5]。當(dāng)前過度醫(yī)療和醫(yī)療資源短缺并存,醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品資源合理配置不僅可促進(jìn)衛(wèi)生服務(wù)公平可及,還可促進(jìn)良好的臨床治療結(jié)局。醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何科學(xué)合理遴選藥品,Mini-HTA可為決策者提供有效證據(jù)。

銀杏是我國特有的植物,其葉、果均具有較高的藥用價值,被列為國家重點(diǎn)保護(hù)植物[6]。早在元朝的《日用本草》中有所記載,之后被收入李時珍的《本草綱目》[7]。2020版《中國藥典》中記載“銀杏葉具有活血化瘀,通絡(luò)止痛,斂肺平喘,化濁降脂功效。用于瘀血阻絡(luò),胸痹心痛,中風(fēng)偏癱,肺虛咳喘,高脂血癥”[8]?，F(xiàn)代研究表明,銀杏葉類注射劑的主要活性成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類,具有清除自由基、拮抗血小板活化因子(PAF)等藥理作用[9]。由于其多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),臨床上廣泛用于腦血管疾病。目前部分研究對銀杏葉類注射劑的有效性進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析或基于文獻(xiàn)檢索的HTA,缺乏基于真實(shí)世界研究的評價[10-11]。因此本文從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性和可及性6個維度對銀杏葉提取物注射液(中國臺灣濟(jì)生醫(yī)藥生技股份有限公司生產(chǎn))、舒血寧注射液(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))、銀杏內(nèi)酯注射液(成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn))及銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))進(jìn)行Mini-HTA,以期為醫(yī)院對藥物的遴選、合理應(yīng)用等提供依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed,EMBase,中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫,檢索詞為“銀杏葉提取物”“舒血寧(有效成分為銀杏葉提取物)”“銀杏內(nèi)酯”“銀杏二萜內(nèi)酯葡胺”和“Ginkgo injection”,檢索時限均為建庫至2021年6月,必要時限制研究類型。

1.2 評價方法 目前化學(xué)藥品的藥品綜合評價體系已基本建立[12-13]。但由于中西醫(yī)診斷原則不一,評價指標(biāo)不同,無法體現(xiàn)中成藥在臨床診療中的特色優(yōu)勢。因此,本研究在河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥(化學(xué)藥品)目錄遴選評價表[12]的基礎(chǔ)上,首次構(gòu)建納入符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的臨床綜合評價技術(shù)指標(biāo)體系,圍繞技術(shù)評價與政策評價兩條主線,從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性和可及性6個維度開展,不同的評價項(xiàng)目對應(yīng)不同分值,藥品最終得分為每項(xiàng)得分之和。評分可用于考慮引進(jìn)新藥或調(diào)出藥品正式目錄,評分表滿分為100分,>70分的藥品強(qiáng)推薦引進(jìn)或保留,60～70分的藥品可根據(jù)臨床是否有替代治療藥物考慮,<60分的藥品不予引進(jìn)或調(diào)出醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄。Mini-HTA指標(biāo)及評估細(xì)則見表1。

2 結(jié) 果

2.1 安全性 安全性評價主要包括:(1)上市前藥品安全性(以藥品說明書為主);(2)上市后藥品安全性(以真實(shí)世界證據(jù)為主);(3)相對安全性(與同類藥品安全性相比較)。

2.1.1 不良反應(yīng)分級或依據(jù)CTCAE分級:(1)長期毒性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí),銀杏葉提取物注射液不良反應(yīng)發(fā)生率低,不良事件均為輕度,停藥或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù)[14]。(2)銀杏葉類制劑中殘留的銀杏酸(GA)可致腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒,導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。由于銀杏內(nèi)酯注射液和銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液中不含銀杏酸,臨床試驗(yàn)及上市后未見過敏性休克不良反應(yīng)報(bào)道,因此二者安全性相對較高。(3)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液不良反應(yīng)會有ALT和AST升高現(xiàn)象,用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。(4)Meta分析顯示,舒血寧注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)時有發(fā)生,嚴(yán)重ADR的發(fā)生率為0.34%,其中過敏性休克發(fā)生率為0.22%[17]。舒血寧注射液在嚴(yán)重ADR涉及的中藥注射劑藥品中排名較靠前[18]。綜上所述,銀杏內(nèi)酯注射液安全性最好為6.5分,銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液次之6分,銀杏葉提取物注射液相對安全5分,舒血寧注射液安全性需要重點(diǎn)關(guān)注4分。

2.1.2 特殊人群用藥限制:藥品說明書中“禁忌證”“注意事項(xiàng)”“老年用藥”“兒童用藥”等項(xiàng)下關(guān)于特殊人群用藥的描述,可以看出老年人、肝腎功能不全患者可安全應(yīng)用,由于尚未在妊娠期或哺乳期女性及兒童中開展研究,故不推薦使用,因此均得3分。

2.1.3 安全性評價:銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液上市后安全性再評價研究[19]顯示,在6 300例缺血性腦卒中患者中共觀察記錄到不良反應(yīng)29例次,發(fā)生率為0.46%,其中86.21%(25例次)為輕度,表現(xiàn)為一過性,無需干預(yù)即可緩解或消失;13.79%(4例次)為中度,頭痛2例次,頭暈1例次,皮疹1例次;未見重度不良反應(yīng)。銀杏內(nèi)酯注射液上市后安全性再評價研究顯示,在10 000例病例中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)9例次,發(fā)生率0.9‰,均為罕見不良反應(yīng)[20]。30 209例舒血寧注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究顯示,發(fā)生不良反應(yīng)34例,不良反應(yīng)發(fā)生率1.13‰,屬于偶見不良反應(yīng)[21]。綜上所述,除銀杏葉提取物注射液為2分外,其余均為3分。

2.2 有效性 重點(diǎn)考察藥品的臨床使用效果,查找診療規(guī)范/臨床指南/專家共識等權(quán)威專業(yè)資料中的推薦結(jié)論,結(jié)合臨床科室實(shí)際使用的治療效果,判斷藥品的臨床應(yīng)用價值。診療規(guī)范、臨床指南、專家共識等推薦見表2,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表3。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液有效性為20分,其余均為18分。

表2 銀杏葉類注射劑診療規(guī)范/臨床指南/專家共識推薦

表3 銀杏葉類注射劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.3 經(jīng)濟(jì)性 由于國內(nèi)對于中成藥開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究較少,對于經(jīng)濟(jì)性的評價通過比較待評估藥品與參比藥品日均治療費(fèi)用更為簡便、直觀。比較日均治療費(fèi)用,不僅能全面評價藥品規(guī)格、用量和給藥頻次,又具有較強(qiáng)的操作性,滿足醫(yī)療機(jī)構(gòu)快速遴選的目的,經(jīng)濟(jì)性評分見表4。

表4 銀杏葉類注射劑的治療費(fèi)用及經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果

2.4 適宜性 適宜性評價包括對藥學(xué)特性評價、藥品使用適宜性評價及藥品管理適宜性評價。

2.4.1 藥物組成:銀杏內(nèi)酯是天然的PAF受體拮抗劑,可選擇性拮抗由PAF誘導(dǎo)的血小板聚集。目前已發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯ABCMJKL[41]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)拮抗PAF的活性能力大小為GK>GB>GA>GC>GM>GJ>GL[42-43]。GA、GB、GK不同配伍均可明顯降低血小板最大聚集率,三者組合大于兩兩配伍及單用[44]。因而含有GK的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可能會發(fā)揮出比銀杏內(nèi)酯注射液(52%銀杏內(nèi)酯ABCJ和48%白果內(nèi)酯)、銀杏葉提取物注射液和舒血寧注射液(24%黃酮苷和6%萜內(nèi)酯)更優(yōu)的抗PAF效果[43]。因此,銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液3分;銀杏內(nèi)酯注射液2.8分;銀杏葉提取物注射液2.6分;舒血寧注射液2.5分。

2.4.2 說明書信息評價:4種銀杏葉類注射劑藥品說明書均對適應(yīng)證、性狀、不良反應(yīng)等有明確描述。銀杏葉提取物注射液和舒血寧注射液說明書中對療程無限制,因此兩者得分4分;其他兩藥5分。

2.4.3 便利性與依從性:主要是指臨床醫(yī)務(wù)人員或患者自身在使用藥品時的便利性和依從性。銀杏葉提取物注射液每次2～4支,每天1～2次,得分0.5分;舒血寧注射液每次4支,每天1次,得分1分;銀杏內(nèi)酯注射液每次5支,每天1次,得分1分;銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液每次1支,每天1次,得分2分。

2.4.4 貯藏條件:貯藏條件評估醫(yī)療機(jī)構(gòu)對該藥品日常管理的難易程度。銀杏葉提取物注射液常溫保存,得分3分;舒血寧注射液室溫避光保存,得分2.5分;銀杏內(nèi)酯注射液涼暗處保存,得分1.5分;銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液冷處(0～10℃)避光保存,得分1分。

2.4.5 藥品有效期:藥品有效期在一定程度上反映藥品的穩(wěn)定性。銀杏葉提取物注射液有效期為48個月,得分3分;舒血寧注射液和銀杏內(nèi)酯注射液的有效期為24個月,得分2分;銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液有效期為18個月,得分1分。

2.5 創(chuàng)新性 開展創(chuàng)新性評價時,應(yīng)考察待評估藥品是否能發(fā)揮中醫(yī)藥特色,填補(bǔ)臨床治療空白及解決未滿足的臨床需求,同時還應(yīng)考察是否能夠推動國內(nèi)自主研發(fā)等。

2.5.1 現(xiàn)代研究:銀杏葉類制劑藥理作用明確,黃酮類化合物是天然的強(qiáng)抗氧劑,能夠清除自由基和活性氧、螯合金屬離子、保護(hù)和還原體內(nèi)的抗氧化劑等。內(nèi)酯類化合物是PAF受體拮抗劑,能夠抗血小板聚集、抗炎,顯著抑制血栓形成、減緩血栓導(dǎo)致的凝血瀑布現(xiàn)象,持續(xù)給藥可促進(jìn)血栓部位血管修復(fù)[14]。四個待評估藥品均建立了含量測定方法并開展了指紋圖譜研究,研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物注射液和舒血寧注射液樣品中內(nèi)酯類成分差異不大,但黃酮類成分種類相似但含量差異較大[45]。對于上市后有效性再評價,銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液于2015年由中國卒中學(xué)會申辦開展用于急性缺血性腦卒中的有效性和安全性的多中心RCT研究;銀杏內(nèi)酯注射液上市后有效性再評價是由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭開展治療大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中臨床研究。因此銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液和銀杏內(nèi)酯注射液6分,其余2個3分。

2.5.2 臨床創(chuàng)新性:德國威瑪舒培博士藥廠于1965年研發(fā)出一種銀杏葉提取物,將其用于預(yù)防和治療阿爾茨海默病、末梢血管阻塞等疾病。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺中含有獨(dú)有的銀杏內(nèi)酯K,GK抗PAF能力最強(qiáng);此外在天然的內(nèi)酯B進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,將側(cè)鏈的氫氧鍵改換成了叔丁基,抗PAF功效提高到了120倍。銀杏內(nèi)酯是唯一兼具拮抗血小板活化因子及保護(hù)神經(jīng)血管單元的分子復(fù)方藥物,競爭性拮抗PAF與受體的結(jié)合,白果內(nèi)酯顯著抑制PAF受體的mRNA的表達(dá)及蛋白合成。舒血寧注射液采用江蘇邳州的道地藥材,藥用成分最高,銀杏酸含量最低[44]。因此四者該項(xiàng)評分均為1分。

2.5.3 產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性:銀杏葉提取物作為進(jìn)口原研藥品,按評價條目中“國家保護(hù)品種”給分;4種銀杏葉類注射劑均獲得國內(nèi)制劑工藝方面的專利。因此,銀杏葉提取物注射液4分,其余2分。

2.6 可及性 可及性評價主要圍繞藥物政策決策問題,重點(diǎn)評估藥物政策實(shí)際執(zhí)行效果。因此可及性評價包括國家基本藥物、國家醫(yī)保、《中國藥典》、國家談判藥品收載情況、生產(chǎn)企業(yè)狀況5個方面,見表5。

表5 銀杏葉類注射劑可及性評價結(jié)果

2.7 總分值 綜合上述評估,4種銀杏葉類注射劑的總分值見表6。4種制劑用于治療腦梗死效果確切,循證證據(jù)充分;銀杏內(nèi)酯注射液和銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液相對安全性好,不良反應(yīng)輕微;國產(chǎn)的舒血寧注射液價格相對低廉。

表6 銀杏葉類注射劑可及性評價結(jié)果 (分)

3 討 論

本文對4種銀杏葉類注射劑進(jìn)行Mini-HTA,評估結(jié)果可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)新進(jìn)藥品遴選、藥品基本供應(yīng)目錄調(diào)整及臨床合理用藥提供依據(jù)。筆者所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)原有2個廠家的舒血寧注射液,對提出申請的3個廠家舒血寧注射液進(jìn)行評估后,評分依次為(67、68.5和69.5分),最終經(jīng)藥事會綜合考慮決定遴選評分最高的A廠家舒血寧注射液替換原有的2個品規(guī)。對于提出申請的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液,由于評分大于70分(強(qiáng)推薦)且為該類制劑中最高分,經(jīng)藥事會決定引進(jìn)該品種。

如何解讀評估結(jié)果,有兩點(diǎn)值得注意:一是評分只是量化的數(shù)值,不能單純以數(shù)值高低作為判斷藥品優(yōu)劣的依據(jù),應(yīng)充分尊重臨床意見;二是醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選是包含多方面因素的綜合考量,不僅包括臨床醫(yī)師選擇偏好,還應(yīng)考慮藥品管理成本、患者可負(fù)擔(dān)性、護(hù)士配制操作便利性等。如何將評分與真實(shí)世界證據(jù)更好地有機(jī)結(jié)合,還需進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。