魏亞萍，王 晶

（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，四川 綿陽 621000）

膀胱癌（bladder cancer）是常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015 年中國新發(fā)膀胱癌患者約8 萬例，因癌癥死亡患者約3.2 萬例[1]。研究顯示[2]，70%～80%的膀胱癌患者最初表現(xiàn)為非肌肉浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladdercancer，NMIBC）。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of the bladder tumors，TURBT）后輔以膀胱內(nèi)治療是NMINBC 患者治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但仍有50%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，約10%～20%的患者進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）[2，3]。MIBC 患者的預(yù)后往往比NMIBC 患者差，盡管隨著手術(shù)技術(shù)和藥物治療的進(jìn)步，MIBC 患者的預(yù)后得到了改善，但其5 年生存率僅有10%～40%[4]。因此，應(yīng)該確定一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)來預(yù)測膀胱癌患者的生存和復(fù)發(fā)。

既往研究報(bào)道[5]，膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展與宿主的炎癥和免疫反應(yīng)密切相關(guān)，基于血液的炎癥標(biāo)志物已被認(rèn)為是多種癌癥患者的獨(dú)立預(yù)后因素[6-8]。白蛋白和球蛋白是血清中的主要蛋白，能夠反映癌癥患者的營養(yǎng)狀況和全身炎癥情況[9]。最近的研究表明[10，11]，白蛋白與球蛋白比值（albumintoglobulin ratio，AGR）與一些癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。然而，AGR 對(duì)膀胱癌患者的預(yù)后價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí)。因此，本研究旨在利用現(xiàn)有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)探討術(shù)前AGR 與膀胱癌患者預(yù)后的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，以篩選關(guān)于評(píng)估AGR 與膀胱癌患者預(yù)后相關(guān)性的文章。文獻(xiàn)檢索截止時(shí)間為建庫2022 年9 月。所有檢索的文獻(xiàn)僅限于人類研究，無任何語言限制。使用以下檢索詞進(jìn)行檢索：中文檢索詞為“白蛋白與球蛋白比值”“白蛋白/球蛋白比值”“膀胱癌”“膀胱腫瘤”“膀胱尿路上皮癌”，英文檢索詞為“albumin to globulin ratio”“albumin/globulin ratio”“AGR”“bladder cancer”“bladdertumor”“bladder urothelial carcinoma”。具體的中文檢索式如下：（“膀胱癌”O(jiān)R“膀胱腫瘤”O(jiān)R“膀胱尿路上皮癌”）AND（“白蛋白與球蛋白比值”O(jiān)R“白蛋白/球蛋白比值”）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為臨床研究；②術(shù)后病理診斷為膀胱癌的患者；③探討了AGR 與患者預(yù)后的相關(guān)性；④提供了具體的術(shù)前AGR 臨界值；⑤報(bào)道了患者的生存結(jié)果，如總生存期（overall survival，OS）、無復(fù)發(fā)生存期（recurrencefree survival，RFS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS），并提供了相應(yīng)生存結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述或系統(tǒng)評(píng)價(jià)文章、述評(píng)、信件、病例報(bào)告、與主題不符的研究、基于相同患者的重復(fù)研究以及數(shù)據(jù)缺失的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員根據(jù)預(yù)先設(shè)置好的Excel 表格，分別從納入的文獻(xiàn)中提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并通過協(xié)商解決分歧。從符合條件的研究中提取以下信息：第一作者的姓名、研究地區(qū)、研究類型、樣本量、治療方式、年齡、癌癥類型、AGR 的臨界值、隨訪時(shí)間和生存指標(biāo)。當(dāng)1 項(xiàng)研究中同存在單變量和多變量分析時(shí)，提取多變量分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)估納入研究的質(zhì)量[12]。根評(píng)價(jià)主要集中在選擇、可比性和暴露3 個(gè)領(lǐng)域，超過7 分判定為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Stata 14 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。從每項(xiàng)研究中提取生存結(jié)局的HR 和相應(yīng)的95%CI，并綜合數(shù)據(jù)，評(píng)估AGR 對(duì)膀胱癌患者生存的預(yù)后價(jià)值。采用CochranesQ檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究之間的異質(zhì)性。I2＞50%表明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用敏感性分析以評(píng)估每項(xiàng)研究是否顯著影響合并的HR。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 通過檢索，初步篩選出172項(xiàng)研究。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了163 篇文章。最終納入9 項(xiàng)回顧性研究進(jìn)行Meta 分析[13-21]，共包含7034 例膀胱癌患者。研究篩選過程見圖1。6 項(xiàng)研究的患者接受了根治性膀胱切除術(shù)[13，14，17-20]，3 項(xiàng)研究的患者接受了TURBT[15，16，21]。納入研究的AGR 臨界值為1.32～1.6，樣本量為112～4335 例。每項(xiàng)研究的NOS 評(píng)分均≥7 分，因此，納入的研究被評(píng)為高質(zhì)量。納入研究的主要特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)估

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 總生存期 4 項(xiàng)研究[14，17，20，21]報(bào)道了術(shù)前AGR與患者OS 之間的相關(guān)性，共包含4883 例膀胱癌患者。隨機(jī)效應(yīng)模型的合并分析顯示術(shù)前較低的AGR與患者較差的OS 顯著相關(guān)（HR=2.31，95%CI：1.16～4.59，I2=86.3%，P=0.000），見圖2。

圖2 術(shù)前低AGR 與患者總生存期相關(guān)性的森林圖

2.2.2 無復(fù)發(fā)生存期 4 項(xiàng)研究[13，15-17]報(bào)道了術(shù)前AGR 與患者RFS 之間的相關(guān)性，共包含5214 例膀胱癌患者。隨機(jī)效應(yīng)模型的合并分析顯示術(shù)前較低的AGR 與患者較差的RFS 顯著相關(guān)（HR=2.10，95%CI：1.23～3.58，I2=88.2%，P=0.000），見圖3。

圖3 術(shù)前低AGR 與患者無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)性的森林圖

2.2.3 無進(jìn)展生存期 5 項(xiàng)研究[14-16，19，21]報(bào)道了術(shù)前AGR 與患者PFS 之間的相關(guān)性，共包含1995 例膀胱癌患者。固定效應(yīng)模型的合并分析顯示術(shù)前較低的AGR 與患者較差的RFS 顯著相關(guān)（HR=2.99，95%CI：1.97～4.55，I2=43.2%，P=0.134），見圖4。

圖4 術(shù)前低AGR 與患者無進(jìn)展生存期相關(guān)性的森林圖

2.2.4 腫瘤特異性生存期 4 項(xiàng)研究[13，14，17，18]報(bào)道了術(shù)前AGR 與患者CSS 之間的相關(guān)性，共包含4996 例膀胱癌患者。隨機(jī)效應(yīng)模型的合并分析顯示術(shù)前較低的AGR 與患者較差的RFS 顯著相關(guān)（HR=2.24，95%CI：1.18～4.25，I2=79.7%，P=0.002），見圖5。

圖5 術(shù)前低AGR 與患者腫瘤特異性生存期相關(guān)性的森林圖

2.2.5 敏感性分析 采用敏感性分析評(píng)估每項(xiàng)研究是否顯著影響合并的HR。結(jié)果表明，任何一項(xiàng)研究均不能顯著改變手術(shù)后膀胱癌病例的OS、RFS、PFS 和CSS 的匯總結(jié)果，見圖6。

圖6 敏感性分析

2.2.6 發(fā)表偏倚分析 由于各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量較少，本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

在本研究中，共納入9 項(xiàng)符合條件的回顧性研究，共計(jì)7034 例患者，結(jié)果顯示術(shù)前較低AGR 與膀胱癌患者較差的OS、RFS、PFS 以及CSS 顯著相關(guān)（P＜0.001），敏感性分析表明這些結(jié)果是相對(duì)穩(wěn)定可靠的。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)在各研究之間存在中度至顯著的異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型來最小化異質(zhì)性對(duì)總體效應(yīng)的影響?？偟膩碚f，術(shù)前AGR 是膀胱癌預(yù)后強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。

關(guān)于AGR 與癌癥生存之間的潛在聯(lián)系可能與營養(yǎng)和炎癥相關(guān)。與早期相比，晚期癌患者更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)，這有助于腫瘤的進(jìn)展[22]。研究表明[23]，較差的飲食或低白蛋白血癥是某些癌癥的危險(xiǎn)因素。血清中主要的蛋白質(zhì)成分是白蛋白和球蛋白，常常在手術(shù)前進(jìn)行檢測。血清白蛋白通常是用來評(píng)估患者的營養(yǎng)質(zhì)量和全身炎癥的指標(biāo)[24]。慢性炎癥被普遍認(rèn)為與膀胱癌的發(fā)生和侵襲有關(guān)[25]。癌癥相關(guān)炎癥通過增加毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致血清白蛋白逸入間質(zhì)[26]，間質(zhì)中的白蛋白會(huì)被迅速增殖的癌細(xì)胞所吸收、分解和利用[27]。此外，白蛋白的抗氧化功能有助于維持DNA 復(fù)制的穩(wěn)定性，并發(fā)揮抗癌作用[28]。另一方面，球蛋白被認(rèn)為是一種促炎蛋白，常包括C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等。球蛋白引起的炎癥過程對(duì)腫瘤生長、免疫逃避和擴(kuò)散至關(guān)重要[23]。Zhang W 等[21]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織釋放的血清球蛋白增強(qiáng)了腫瘤形成、免疫抑制和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[29]，血清白蛋白可能調(diào)節(jié)自分泌生長調(diào)節(jié)因子的能力，從而真正影響腫瘤生長。

多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)[30，31]，血清白蛋白和球蛋白是多種癌癥長期生存的獨(dú)立預(yù)后因素。由于單一指標(biāo)的預(yù)測效果容易受到脫水、液體潴留、組織水腫、合成原料不足和肝功能障礙等因素的影響，而AGR則可以大大減少這些因素的影響。此外，AGR 的優(yōu)勢還在于其靈敏度。在以往的研究中，血清總蛋白（6.0～8.0 g/dl）和白蛋白（3.2～5.2 g/dl）均在正常范圍內(nèi)的患者AGR 較低（＜1.1）。也就是說，AGR 具有識(shí)別不被白蛋白識(shí)別的預(yù)后不良患者的能力[32]。因此，較低的AGR 比單獨(dú)的任何參數(shù)都更能敏感地估計(jì)營養(yǎng)狀況不良和癌癥生長的程度[33]。一些臨床研究已經(jīng)報(bào)道，AGR 可以作為一種潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物，并且在包括泌尿系統(tǒng)癌癥在內(nèi)的不同的人類癌癥中，AGR 的降低與腫瘤的分期和分級(jí)顯著相關(guān)。Lv GY 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在許多惡性腫瘤中，AGR 的降低會(huì)導(dǎo)致患者OS 和PFS 的惡化，并增加了癌癥的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。Liu J 等[13]最先證實(shí)，AGR＜1.6 是接受根治性膀胱切除術(shù)患者RFS 和CSS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，Quhal F 等[19]也發(fā)現(xiàn)，TURBT 術(shù)前低AGR與NMIBC 患者較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同先前的研究一樣，本研究結(jié)果表明術(shù)前較低的AGR 與患者較差的預(yù)后相關(guān)?？紤]到白蛋白和球蛋白具有測量便捷、容易獲得且廉價(jià)的優(yōu)勢，AGR 作為膀胱癌的預(yù)后標(biāo)志物具有廣闊的運(yùn)用前景。

雖然本研究為AGR 的預(yù)后價(jià)值提供了重要的證據(jù)，但也存在局限性。第一，納入的大多數(shù)研究樣本量相對(duì)較小。第二，由于所有研究都是回顧性研究，大部分人群來自亞洲，因此獲得的證據(jù)有限。第三，術(shù)后不同的治療策略可能會(huì)在結(jié)果中引入偏差。第四，不同研究的預(yù)處理AGR 的臨界值不一致，這也導(dǎo)致了本研究結(jié)果存在偏倚。最后，由于納入研究數(shù)量較少無法進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析以探尋潛在的異質(zhì)性來源。

綜上所述，本研究結(jié)果表明與較高的AGR 相比，術(shù)前AGR 較低的患者生存期較差。術(shù)前AGR 是一種容易獲得且廉價(jià)的預(yù)后標(biāo)志物，可用于預(yù)測接受手術(shù)治療的膀胱癌患者的預(yù)后。需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估該標(biāo)記物本身或與其他系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物聯(lián)合使用，以幫助建立膀胱癌的最佳預(yù)后模型，并指導(dǎo)治療決策。