譚建

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，天津 300052

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131I 治療分化型甲狀腺癌的工作已經(jīng)在全國(guó)普及并取得了非常顯著的臨床效果。我們從學(xué)習(xí)、摸索、不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)到使治療工作逐漸規(guī)范化，這是一個(gè)不斷提高的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中有兩個(gè)標(biāo)志性的文件指導(dǎo)著我們的臨床工作。這兩個(gè)文件均由中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布，分別是131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2014 版）（簡(jiǎn)稱(chēng)2014 版）[1]和131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2021 版）（簡(jiǎn)稱(chēng)2021 版）[2]。2014 版指南的主要貢獻(xiàn)是規(guī)范化了全國(guó)核醫(yī)學(xué)醫(yī)師131I 治療分化型甲狀腺癌工作，在這部指南的指引下我國(guó)的甲狀腺癌治療工作有了迅速進(jìn)展，同時(shí)也培養(yǎng)出一大批核醫(yī)學(xué)治療專(zhuān)家并豐富了他們的臨床經(jīng)驗(yàn)。但遺憾的是，其引用的參考文獻(xiàn)幾乎都是國(guó)外的研究，內(nèi)容也多受美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）2009 版指南[3]的影響。相較之下，2021 版指南提出的觀點(diǎn)融匯了我國(guó)核醫(yī)學(xué)專(zhuān)家多年來(lái)豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)造性地提出了輔助治療等新觀點(diǎn)。這版指南不僅引用了大量國(guó)內(nèi)研究，還在多個(gè)關(guān)鍵觀點(diǎn)上與ATA 2015 版指南[4]有所區(qū)別，它是我們走131I 治療分化型甲狀腺癌中國(guó)道路的起點(diǎn)，是一部接地氣的指南。

指南是指導(dǎo)臨床工作的文件，臨床工作是千變?nèi)f化的，在臨床工作中以指南為總綱并結(jié)合臨床的具體情況對(duì)患者進(jìn)行治療是醫(yī)師應(yīng)具有的能力?，F(xiàn)就131I 治療分化型甲狀腺癌在臨床實(shí)踐工作中的幾個(gè)問(wèn)題與大家進(jìn)行探討。

1 輔助治療

甲狀腺全切后有殘留病灶的患者行131I 治療稱(chēng)為清灶治療；只清除殘留甲狀腺的稱(chēng)為清甲治療，其他情況均包括在輔助治療范疇內(nèi)。輔助治療是指疑有殘留病灶或潛在病灶時(shí)給予131I 治療的方案。一般來(lái)說(shuō)，殘留病灶或潛在病灶可根據(jù)手術(shù)記錄和術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果、術(shù)后檢查等綜合分析得出。如果手術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶有侵犯周?chē)∪?、器官，包繞血管神經(jīng)等；組織病理學(xué)檢查結(jié)果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（特別是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、血管內(nèi)癌栓、高侵襲性病理類(lèi)型等，即疑有殘留病灶或潛在病灶（術(shù)中或組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多灶、有腺外侵犯、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等），也就是說(shuō)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層為中危。輔助治療由于沒(méi)有明確轉(zhuǎn)移病灶和殘留病灶的影像學(xué)證據(jù)，因此醫(yī)師需要根據(jù)血清學(xué)的化驗(yàn)結(jié)果及手術(shù)記錄、術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果等判斷是否進(jìn)行131I 治療。因此，有些其他學(xué)科醫(yī)師認(rèn)為，輔助治療是在沒(méi)有明確病灶的前提下進(jìn)行131I 治療，缺乏客觀的證據(jù)，故患者并不能從治療中獲益。這種觀點(diǎn)是狹隘的，雖然現(xiàn)在的影像學(xué)技術(shù)無(wú)法檢測(cè)出微小的殘留病灶（包括轉(zhuǎn)移病灶），但并不能說(shuō)明患者不存在微小病灶或潛在病灶。臨床實(shí)踐告訴我們：部分患者會(huì)在若干年后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。我們追求的患者獲益是一種長(zhǎng)期的獲益，長(zhǎng)期的生存，或者是臨床治愈。這里面就涉及到一些理論上的問(wèn)題，比如：如何看待循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)？首先，循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)在于其依賴(lài)最新、最準(zhǔn)確的科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)決定治療方法。這為醫(yī)師提供了明確、具有科學(xué)依據(jù)的治療選擇，減少了治療策略的主觀性。然而，實(shí)施循證醫(yī)學(xué)也面臨一些挑戰(zhàn)。比如，醫(yī)師需要花費(fèi)時(shí)間和精力閱讀、理解新的研究文獻(xiàn)，但在實(shí)際的臨床工作中這可能難以實(shí)現(xiàn)。另外，不是所有的醫(yī)學(xué)問(wèn)題都有足夠的科學(xué)研究支持，這可能會(huì)限制循證醫(yī)學(xué)的應(yīng)用。循證醫(yī)學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)的重要組成部分，但其得出的證據(jù)也是有時(shí)效性和地域性的。相比之下，醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要基石，經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)在于其考慮到了醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)判斷能力。這使得醫(yī)師可以根據(jù)患者的獨(dú)特情況制定個(gè)性化的治療方案，特別是在處理復(fù)雜、罕見(jiàn)或多變的病癥時(shí)，經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)往往能提供寶貴的指導(dǎo)。然而，經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的主觀性也可能帶來(lái)問(wèn)題。過(guò)度依賴(lài)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)可能會(huì)引入偏見(jiàn)，導(dǎo)致醫(yī)療決策的不一致?？偟膩?lái)說(shuō)，盡管循證醫(yī)學(xué)和經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，但結(jié)合這兩種方法可能會(huì)獲得最佳的醫(yī)療決策。通過(guò)利用科學(xué)證據(jù)，尊重患者的個(gè)體差異，以及充分發(fā)揮醫(yī)師的專(zhuān)業(yè)判斷能力，我們可以為患者提供更高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)[5-7]。

從根本上說(shuō)，輔助治療是循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的結(jié)合，輔助治療不是不需要治療前的評(píng)估，而是要更加注重治療前的評(píng)估，只有通過(guò)充分的評(píng)估，醫(yī)師才能得到更準(zhǔn)確的信息。在評(píng)估中，尤其需要通過(guò)患者的手術(shù)記錄、組織病理學(xué)檢查結(jié)果及刺激性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平進(jìn)行綜合判斷，并且結(jié)合醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，做出是否進(jìn)行輔助治療的決策。在輔助治療的各種評(píng)估指標(biāo)中，血清刺激性Tg 水平是一個(gè)重要的參考指標(biāo)。臨床經(jīng)驗(yàn)證明，當(dāng)刺激性Tg 水平較高時(shí)，患者肯定存在轉(zhuǎn)移病灶或殘留病灶。因此，當(dāng)患者血清刺激性Tg＞10 ng/ml 時(shí)，認(rèn)為存在活動(dòng)性病灶，應(yīng)該積極地進(jìn)行治療；當(dāng)刺激性Tg 水平在1～10 ng/ml 時(shí)，要結(jié)合手術(shù)記錄和組織病理學(xué)檢查結(jié)果以及患者的意愿進(jìn)行綜合分析，做出是否給予輔助治療的決定。這樣既保證了患者能夠得到充分的治療，同時(shí)也避免了一些不必要的治療。因此，可以說(shuō)輔助治療是我國(guó)核醫(yī)學(xué)工作者結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)做出的符合中國(guó)特色且接地氣的治療方案。

2 治療間隔

國(guó)內(nèi)外指南推薦分化型甲狀腺癌131I 治療的時(shí)間間隔一般為6 個(gè)月，分析原因：一是分化型甲狀腺癌的發(fā)展緩慢，對(duì)生命的危害較輕；二是經(jīng)過(guò)治療后身體需要復(fù)原。單從身體復(fù)原角度來(lái)說(shuō)，需要6 個(gè)月時(shí)間嗎？其他腫瘤的放化療的間隔時(shí)間有這么長(zhǎng)嗎？我們從臨床中發(fā)現(xiàn)，131I 治療對(duì)造血系統(tǒng)的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于放化療[8]，對(duì)其他臟器功能的影響也不顯著，因此，對(duì)于身體功能的恢復(fù)，1 個(gè)月的時(shí)間足夠了。臨床資料表明，惡性腫瘤的發(fā)展是迅速的，越到后期發(fā)展越快。惡性腫瘤細(xì)胞是成倍數(shù)增長(zhǎng)的，腫瘤倍增時(shí)間是衡量腫瘤增長(zhǎng)的指標(biāo)。通常惡性腫瘤的倍增時(shí)間是40～60 d，小細(xì)胞肺癌倍增時(shí)間是30 d 左右，高分化鱗癌倍增時(shí)間是90 d 左右。通常判定腫瘤增長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)是用腫瘤最大徑計(jì)算，腫瘤最大徑增長(zhǎng)一倍時(shí)其體積增長(zhǎng)約為8 倍。當(dāng)在CT 圖像上看到腫瘤最大徑增長(zhǎng)了，意味著腫瘤體積明顯增長(zhǎng)。在臨床工作中我們可以看到，患者在治療半年后腫瘤體積沒(méi)有明顯縮小或Tg 水平?jīng)]有下降，其原因可能為治療后沒(méi)有被殺死的腫瘤細(xì)胞增殖所致。因此，重復(fù)治療的時(shí)間最好選在身體已經(jīng)復(fù)原而腫瘤組織沒(méi)有明顯恢復(fù)生長(zhǎng)的時(shí)候，6 個(gè)月的間隔顯然太長(zhǎng)，是否可以縮短至3～4 個(gè)月。

3 提高生存率

據(jù)報(bào)道，美國(guó)的分化型甲狀腺癌5年生存率為98.4%[9]，而我國(guó)的5 年生存率為84.3%[10]。從數(shù)據(jù)上看，我國(guó)的5 年生存率明顯低于美國(guó)。美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是2012—2018 年的，其患者的高生存率是在ATA 2009 版指南推薦的治療方案下得到的結(jié)果，而不是2015 版的結(jié)果。ATA 2009 版指南推薦的治療方案是甲狀腺全切，甲狀腺全切術(shù)后基本上都推薦131I 治療[3]，這與2015 版的指南有明顯的區(qū)別。這說(shuō)明要想獲得高的生存率，131I 治療不能放松，而且應(yīng)該加強(qiáng)。當(dāng)然ATA 的指南除了考慮有科學(xué)的依據(jù)以外，還有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的因素在內(nèi)。我們?cè)谖?guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也要認(rèn)真地分析，客觀地評(píng)估并結(jié)合我國(guó)的具體情況而定，不應(yīng)該盲目地接受?chē)?guó)外指南的全部觀點(diǎn)。我國(guó)131I 治療工作普及開(kāi)展的時(shí)間并不長(zhǎng)，尤其是規(guī)范化治療的時(shí)間也不長(zhǎng)，其普及率和普及程度也不理想。在這種情況下，我國(guó)的5 年生存率能夠達(dá)到84.3%已經(jīng)是了不起的事情了，只要我們堅(jiān)持走中國(guó)特色的道路，在不遠(yuǎn)的將來(lái)必將達(dá)到美國(guó)等國(guó)家的水平。

4 靶向藥物的使用

靶向藥物治療是治療碘難治性甲狀腺癌的方法，也是131I 治療的有力助手。如何定位靶向藥物的使用關(guān)系到核素治療的方向，如果我們僅僅將靶向藥物治療作為碘難治性甲狀腺癌的治療手段，這將難以充分發(fā)揮靶向藥物的作用。靶向藥物不是核醫(yī)學(xué)醫(yī)師的“專(zhuān)利”，不攝碘的甲狀腺癌治療也不是核醫(yī)學(xué)醫(yī)師的“專(zhuān)利”，其他學(xué)科醫(yī)師同樣有權(quán)使用靶向藥物。外科醫(yī)師已經(jīng)把靶向藥物應(yīng)用于新輔助治療[11]，而這僅僅是開(kāi)始。核醫(yī)學(xué)醫(yī)師應(yīng)該行動(dòng)起來(lái)把握主動(dòng)權(quán)。治療分化型甲狀腺癌的方法已經(jīng)從“手術(shù)+131I 治療+TSH 抑制治療”的三駕馬車(chē)過(guò)渡到“手術(shù) +131I 治療+TSH 抑制治療+靶向治療”的四輪驅(qū)動(dòng)時(shí)代，我們從現(xiàn)在起要積極應(yīng)用靶向藥物，并且應(yīng)該將其與131I治療密切聯(lián)合使用。靶向藥物治療的作用多為抑制腫瘤新生血管的生成，因此對(duì)攝碘和不攝碘的病灶都應(yīng)該有效。如果我們將靶向藥物的使用貫穿于131I 治療的全過(guò)程，一定能夠達(dá)到“1+1＞2”的效果。在靶向藥物使用中的攔路虎是不良反應(yīng)的發(fā)生，絕大部分患者在服用靶向藥物后會(huì)或多或少地出現(xiàn)不良反應(yīng)，從而影響患者的生活質(zhì)量[12]，甚至有些患者因?yàn)椴荒苋淌馨邢蛩幬锏牟涣挤磻?yīng)而停藥。治療甲狀腺癌的靶向藥物基本上都是從治療其他實(shí)體腫瘤借鑒過(guò)來(lái)的，其中一些藥物（例如侖伐替尼）的使用劑量高于治療其他腫瘤的劑量，其不良反應(yīng)也會(huì)相應(yīng)明顯。如何預(yù)防和治療靶向藥物的不良反應(yīng)是我們要攻克的難題，應(yīng)該引起核醫(yī)學(xué)醫(yī)師的重視。攻克這個(gè)難題需要與內(nèi)科、皮膚科和中醫(yī)科等學(xué)科合作。目前通用的靶向藥物療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是病灶的體積變化，病灶的體積變化往往滯后于生化指標(biāo)或代謝指標(biāo)。我們應(yīng)該把治療后Tg 水平的變化作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，這樣能夠更早地對(duì)靶向藥物的治療效果做出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

5 PET/CT 的應(yīng)用

一般來(lái)說(shuō)，將18F-FDG PET/CT 顯像用于尋找不攝碘的病灶，沒(méi)有充分發(fā)揮其在分化型甲狀腺癌治療中的作用，應(yīng)該重新對(duì)其進(jìn)行定位。131I 顯像可以顯示攝碘的病灶，18F-FDG PET/CT 顯像可以顯示不攝碘的病灶。在臨床上，醫(yī)師經(jīng)常發(fā)現(xiàn)同一例患者會(huì)有攝碘和不攝碘的病灶共存。如果我們只關(guān)注攝碘病灶或沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)不攝碘的病灶，進(jìn)行131I 治療一段時(shí)間后不攝碘的病灶會(huì)進(jìn)一步發(fā)展。因此，分化型甲狀腺癌患者在清灶治療前行18F-FDG PET/CT 顯像，醫(yī)師可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不攝碘的病灶并給予靶向藥物治療，對(duì)于攝碘和不攝碘病灶同時(shí)存在的患者及時(shí)進(jìn)行131I 和靶向藥物聯(lián)合治療，能夠大幅度地提高療效，也可以減少或延緩不攝碘病灶的出現(xiàn)和發(fā)展。

在開(kāi)展131I 治療分化型甲狀腺癌的臨床工作中，一方面要不斷吸取國(guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，另一方面要總結(jié)國(guó)內(nèi)的治療經(jīng)驗(yàn)，摸索出適合我國(guó)國(guó)情的治療方案。只要我們持續(xù)改進(jìn)，堅(jiān)持走自己的道路，不為各種干擾所動(dòng)搖，就一定能夠走出一條131I 治療分化型甲狀腺癌的中國(guó)道路。