楊敏 林章宇 豐雷 朱成剛 尹棟 楊躍進(jìn) 竇克非,3,4

目的 : 分析冠狀動(dòng)脈造影提示具有中重度鈣化病變患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后的長(zhǎng)期預(yù)后特征及發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

方法: 前瞻性連續(xù)納入2017 年1 月至 2018年12月在我院行PCI 的患者26 771例。依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影提示的鈣化病變程度，將患者分為無或輕度鈣化組和中重度鈣化組，比較兩組PCI后的長(zhǎng)期預(yù)后特征及發(fā)生不良心血管事件的危險(xiǎn)因素。主要終點(diǎn)事件為3年靶血管失?。═VF），包括心原性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死（TV-MI）及靶血管相關(guān)血運(yùn)重建（TVR）在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件。

結(jié)果: 中重度鈣化病變患者4 105例（15.33%），無或輕度鈣化患者22 666例（84.67%）。與無或輕度鈣化組比，中重度鈣化病變組患者年齡較大，男性比例較高，病變較為復(fù)雜（包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變），P均<0.05。中位隨訪時(shí)間3年，中重度鈣化患者具有更高的TVF率（5.31% vs. 4.65%；HR=1.162，95% CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95% CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI發(fā)生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95% CI：1.000～2.101，P=0.049）。Cox多元回歸分析顯示，高齡、術(shù)前SYNTAX評(píng)分高、合并三支或左主干病變、支架內(nèi)再狹窄病變以及未使用血管內(nèi)超聲是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05）。

結(jié)論: 冠狀動(dòng)脈造影提示具有中重度鈣化病變患者在接受PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于無或輕度鈣化患者。高齡、合并復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變以及未使用血管內(nèi)超聲是中重度鈣化患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

隨著人口老齡化加劇、糖尿病和慢性腎臟病患病率上升，冠狀動(dòng)脈中重度鈣化病變?cè)诮邮芄跔顒?dòng)脈造影檢查和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的人群中愈發(fā)常見[1-3]。血管內(nèi)超聲（IVUS）以及光學(xué)相干斷層成像（OCT）對(duì)于嚴(yán)重鈣化病變的診斷與治療策略的指導(dǎo)具有重要作用[1,4]。雖然術(shù)者使用IVUS和OCT可對(duì)病變進(jìn)行全面細(xì)致的評(píng)估，但其技術(shù)較為復(fù)雜，不利于推廣應(yīng)用[5]。冠狀動(dòng)脈造影對(duì)鈣化的評(píng)估較IVUS和OCT相對(duì)簡(jiǎn)便，更常用于中重度鈣化病變的臨床判斷[5]。

目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影提示的中重度鈣化病變相關(guān)研究證據(jù)較少，且存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短等問題，中重度鈣化患者長(zhǎng)期預(yù)后特征與不良預(yù)后危險(xiǎn)因素尚未見定論。本研究旨在分析冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估的中重度鈣化患者的長(zhǎng)期預(yù)后特征，探究中重度鈣化人群介入治療后不良心血管事件危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)師識(shí)別高?；颊撸岣唢L(fēng)險(xiǎn)意識(shí)以指導(dǎo)臨床治療工作。

1 資料與方法

本研究為單中心前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)納入2017 年1 月至 2018年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI 的30 029例患者，排除其中2 215例缺失靶血管鈣化記錄的患者，286例置入裸金屬支架的患者及757例失訪患者，入選26 771例進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)具有鈣化程度記錄的患者。按照Mintz等[6]報(bào)道的方法，依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，將鈣化病變的嚴(yán)重程度分為4個(gè)等級(jí)，包括無鈣化、輕度鈣化、中度鈣化和重度鈣化。其中無鈣化定義為在心臟搏動(dòng)和不搏動(dòng)時(shí)，均未見的高密度陰影；輕度鈣化定義為只有在心臟搏動(dòng)可見模糊的高密度鈣化影，在心臟不搏動(dòng)時(shí)未見的高密度陰影；中度鈣化定義為在心臟搏動(dòng)時(shí)可見清晰的高密度鈣化影；重度鈣化定義為在心臟搏動(dòng)或不搏動(dòng)時(shí)均可見到清晰的高密度鈣化影。本研究將患者分為無或輕度鈣化組和中重度鈣化組。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（項(xiàng)目編號(hào)：2016-847），入選患者對(duì)本人的治療情況均知情同意。

手術(shù)及圍術(shù)期處理：所有 PCI 的穿刺途徑、介入策略、器械使用等選擇均由術(shù)者決定。圍術(shù)期抗血小板及抗凝藥物的使用遵循術(shù)者的判斷及最新指南的要求。

數(shù)據(jù)采集及終點(diǎn)定義：通過電子病例系統(tǒng)對(duì)所有患者的臨床基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)以及介入操作特點(diǎn)進(jìn)行收集。本研究的主要終點(diǎn)事件為3年靶血管失?。═VF），包括心原性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死 （TV-MI）及靶血管相關(guān)血運(yùn)重建（TVR）在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件。

隨訪：由隨訪人員在患者出院3年時(shí)，通過電話或門診復(fù)查的形式進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)后信息隨訪，并由具有相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師對(duì)所有預(yù)后不良事件進(jìn)行確認(rèn)及驗(yàn)證。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用 SAS 9.3 系統(tǒng)進(jìn)行分析。連續(xù)變量正態(tài)分布的用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；偏態(tài)分布的以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量用數(shù)量及百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。首先采用單因素 Cox回歸分析的方法，篩選可能是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素的變量。 將單因素Cox回歸分析中P<0.1 的變量及其他臨床上認(rèn)為可能是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件危險(xiǎn)因素的變量納入 Cox多元回歸分析，以識(shí)別中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HR的估計(jì)值以95%CI表示。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，且P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者臨床資料比較

冠狀動(dòng)脈造影提示中重度鈣化病變患者4 105例（15.33%），無或輕度鈣化患者22 666例（84.67%）。與無或輕度鈣化組比，中重度鈣化病變組患者的年齡較大，男性比例較高，病變較為復(fù)雜（包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變），P均<0.05。兩組其他人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、既往病史和個(gè)人史、實(shí)驗(yàn)室檢查、造影特征、介入操作特征比較具體見表1。

表1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者臨床資料比較 [ 例 (%)]

2.2 無或輕度鈣化組及中重度鈣化組患者長(zhǎng)期預(yù)后的比較（表2、圖1）

圖1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者3年隨訪不良心血管事件發(fā)生率比較

表2 無或輕度鈣化組及中重度鈣化組患者長(zhǎng)期預(yù)后的比較[ 例 (%)]

中位隨訪3年。相比于無或輕度鈣化組，中重度鈣化組具有更高的TVF率（5.31% vs.4.65%；HR=1.162，95%CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95%CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI發(fā)生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95%CI：1.000～2.101，P=0.049）。兩組的TVR發(fā)生率（3.63% vs. 3.79%；HR=0.974，95%CI：0.818～1.159，P=0.770）差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 中重度鈣化患者PCI后發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3、表4）

表3 中重度鈣化患者PCI后發(fā)生不良心血管事件相關(guān)危險(xiǎn)因素（單因素Cox回歸模型，n=26 771）

表4 中重度鈣化患者PCI后發(fā)生不良心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素（多因素Cox回歸模型, n=26 771）

將單因素Cox回歸分析中P<0.1 的變量及其他臨床上認(rèn)為可能是中重度鈣化危險(xiǎn)因素的變量納入多因素回歸模型中。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明，高齡、術(shù)前SYNTAX評(píng)分高、合并三支或左主干病變、屬于支架內(nèi)再狹窄病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者的不良心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05）。

3 討論

本研究為一項(xiàng)針對(duì)冠狀動(dòng)脈造影提示具有中重度鈣化病變患者的單中心前瞻性隊(duì)列研究，主要結(jié)果包括：（1）造影提示的具有中重度鈣化病變患者的TVF、心原性死亡、TV-MI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于無或輕度鈣化患者；（2）高齡、術(shù)前SYNTAX評(píng)分高、合并三支或左主干病變、屬于支架內(nèi)再狹窄病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

對(duì)于中重度鈣化的人群特征，既往研究認(rèn)為冠狀動(dòng)脈鈣化病變與年齡和性別相關(guān)。Madhavan等[7]研究認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈鈣化病變?cè)?0歲以上的男性中更常見。本研究的結(jié)果與既往研究保持一致，即中重度鈣化病變患者的年齡較大，男性比例較高。同時(shí)，本研究的多因素分析結(jié)果表明高齡是中重度鈣化病變患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能的原因是高齡患者的圍術(shù)期心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)較大[8]，而冠心病患者接受PCI后發(fā)生圍術(shù)期心肌損傷與不良心血管事件的發(fā)生相關(guān)[9]。

在冠狀動(dòng)脈造影特征方面，本研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化與病變復(fù)雜性相關(guān)，中重度冠狀動(dòng)脈鈣化的患者病變較為復(fù)雜，包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變。既往研究結(jié)果也支持此結(jié)論，Genereux 等[10]發(fā)現(xiàn)重度鈣化病變患者的完全閉塞（38.4%）以及合并三支病變病變（40.9%）的比例顯著高于中度鈣化和無或輕度鈣化患者，但該研究未探究其他病變類型如開口處病變的累及情況。

中重度鈣化的介入治療極具挑戰(zhàn)性[5,11-12]，目前的臨床試驗(yàn)證據(jù)尚不支持任何一種鈣化病變預(yù)處理技術(shù)可改善長(zhǎng)期臨床預(yù)后[13-15]，該結(jié)論與本研究保持一致。本研究發(fā)現(xiàn)，在多因素回歸模型中，冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)、切割球囊、棘突球囊的使用均不是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于中重度鈣化的介入治療的輔助技術(shù)中，只有未使用IVUS是中重度鈣化患者的發(fā)生靶血管失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示使用IVUS可以降低中重度鈣化患者的靶血管失敗的風(fēng)險(xiǎn)?？赡艿脑蚴荌VUS可以對(duì)鈣化病變的負(fù)荷、分布和形態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，為病變準(zhǔn)備提供了詳細(xì)的信息，可以指導(dǎo)并優(yōu)化支架置入策略[4,16]。

本研究尚存在一定的局限性：（1）盡管本研究調(diào)整了相當(dāng)多的潛在混雜因素，但由于數(shù)據(jù)收集和觀察性研究設(shè)計(jì)的性質(zhì)的限制，很難完全調(diào)整所有混雜因素；（2）本研究中事件率較低，可能與術(shù)者根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)高度選擇了成功率較高的中重度鈣化有關(guān)；（3）本研究為單中心研究 ，樣本量及代表性有一定局限性，尚需多中心研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

結(jié)論：對(duì)于造影提示的具有中重度鈣化病變的患者，在進(jìn)行PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均高于無或輕度鈣化患者。高齡、合并復(fù)雜病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突