李雪 薛素芳 尹春琳

急性心肌梗死(AMI)和急性缺血性腦卒中(AIS)作為臨床急危重癥，患者預(yù)后差、死亡率高。急性心腦梗死(cardio-cerebral infarction, CCI)是AMI合并AIS的罕見臨床綜合征，對臨床醫(yī)師是更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1-2]。雖然對于CCI的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和臨床管理指導(dǎo)迫在眉睫，但是由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床特征多樣，目前尚無權(quán)威的指南和共識提出[3]。本文綜述CCI的臨床特征、診療策略、預(yù)后結(jié)局等方面的最新研究進(jìn)展，旨在為CCI的臨床管理和未來更深入研究提供經(jīng)驗(yàn)，以期待降低疾病死亡率，改善臨床預(yù)后。

1 CCI概念和臨床意義

1.1 CCI定義

CCI概念首次被提出是在2010年Omar等[4]發(fā)表的個(gè)案報(bào)道中，描述了一位中年男性在1 h內(nèi)相繼發(fā)生了急性下壁右心室心肌梗死和大面積缺血性腦卒中，作者認(rèn)為兩個(gè)事件的發(fā)生并非巧合，而存在密切的病理生理關(guān)聯(lián)，因此提出CCI的概念，描述了AMI合并AIS的臨床情況。隨著對心腦血管疾病認(rèn)識的深入，CCI依據(jù)兩事件發(fā)生間隔不同，分為同步性心腦梗死（SCCI）和異時(shí)性心腦梗死（MCCI）[1]。SCCI，即同時(shí)發(fā)生AMI和AIS，定義為AMI發(fā)生后12 h內(nèi)發(fā)生AIS，或AIS發(fā)生后6 h內(nèi)發(fā)生AMI[5]。SCCI定義的時(shí)間窗是基于目前AMI和AIS早期再灌注治療策略的時(shí)間窗進(jìn)行界定的[6-8]。對于MCCI，AMI和AIS兩事件發(fā)生的時(shí)間窗尚無統(tǒng)一定義標(biāo)準(zhǔn)[1,3,9-10]，文獻(xiàn)報(bào)道從48 h內(nèi)到3個(gè)月內(nèi)不等。MCCI定義應(yīng)基于AMI和AIS事件的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性及臨床處置策略。

1.2 臨床意義

CCI概念的提出主要是由于AMI和AIS在危險(xiǎn)因素、發(fā)病病因及機(jī)制、管理策略、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面既存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)又存在矛盾與差異，是臨床實(shí)踐中經(jīng)常面臨的具有挑戰(zhàn)性的疾病狀態(tài)。AMI和AIS是臨床常見急危重癥，死亡率、致殘率高，而同時(shí)發(fā)生時(shí)患者死亡率更顯著升高[11-12]。動脈粥樣硬化是AMI和AIS最常見的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓等為其共同上游危險(xiǎn)因素[13]。心原性栓塞、自主神經(jīng)系統(tǒng)激活等亦是引發(fā)CCI的重要原因[14]。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，CCI患者臨床管理證據(jù)缺乏，目前尚無權(quán)威指南建議。AMI和AIS在急性期再灌注治療、長期抗栓治療、血壓管理等方面具有密切關(guān)聯(lián)，但是由于疾病間的差異，適用于心或腦的治療方案往往也存在矛盾，為臨床治療帶來挑戰(zhàn)[15]。因此， CCI概念的提出和研究對于認(rèn)識疾病的發(fā)病機(jī)制、干預(yù)策略的制定、綜合管理及改善患者臨床預(yù)后具有重要意義。

2 流行病學(xué)

AMI和AIS同時(shí)發(fā)病臨床罕見，CCI發(fā)病率在不同研究中存在差異，介于0.4%～12.7%之間。Chin等[16]一項(xiàng)急性腦血管病患者發(fā)病后急性期的前瞻性研究結(jié)果顯示，3年期間收治的220例AIS患者中，AIS發(fā)病后2周內(nèi)AMI發(fā)病率高達(dá)12.7%。此外，合并AMI組患者6周死亡率為53%，1年死亡率為64%，同期觀察的未合并AMI組患者6周和1年死亡率則分別為26%和42%。 Budaj等[17]一項(xiàng)GRACE研究中急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者發(fā)生院內(nèi)卒中的研究結(jié)果顯示， 35 233例患者中，有310例（0.9%）患者發(fā)生了院內(nèi)卒中，包括138例（0.4%）發(fā)生AIS的患者。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院內(nèi)卒中發(fā)生率顯著高于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者（分別為1.3%，0.9%，0.5%，P<0.001）。AIS則更多發(fā)生在NSTEMI患者中，占比明顯高于STEMI、UA患者（分別為70.0%，48.6%，55.5%，P=0.0131）。合并院內(nèi)AIS患者的院內(nèi)死亡率顯著高于未合并院內(nèi)AIS患者（分別為22.5%, 5.1%，P<0.001）。Kajermo等[18]一項(xiàng)關(guān)于AMI后AIS的研究結(jié)果顯示，173 233例AMI患者中3 571例（2.1%）在AMI后30 d內(nèi)發(fā)生了AIS。當(dāng)CCI被進(jìn)一步劃分為SCCI和MCCI作統(tǒng)計(jì)研究時(shí)，則發(fā)現(xiàn)SCCI為臨床上更罕見的情況。Yeo等[1]一項(xiàng)CCI研究結(jié)果顯示，555例AIS患者中SCCI的發(fā)生率僅為0.009%。

3 病因和病理生理機(jī)制

3.1 心臟病因

心臟病因常見是心原性栓塞，如房顫患者心房血栓脫落可造成腦栓塞和冠狀動脈栓塞[19]，此外還包括卵圓孔未閉、感染性心內(nèi)膜炎、心臟黏液瘤、左心室附壁血栓形成、以及人工瓣膜置換術(shù)后患者人工瓣血栓形成等可以造成心原性栓塞的情況[13,20-21]。而左心室心尖部和前壁心肌梗死，心臟泵功能衰竭射血分?jǐn)?shù)減低是室壁血栓形成的主要原因[13,22]。另一種心臟病因是AMI后有效循環(huán)血容量不足，導(dǎo)致腦灌注減低，并發(fā)AIS，此類情況多出現(xiàn)在急性右心室梗死，但也發(fā)生于導(dǎo)致泵功能衰竭的左心室梗死。Loh等[23]一項(xiàng)關(guān)于AMI后心室功能降低和卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果顯示，AMI后左心室射血分?jǐn)?shù)每降低5%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加18%。

3.2 腦部病因

島葉皮質(zhì)在中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，刺激右側(cè)島葉可導(dǎo)致交感神經(jīng)激活，刺激左側(cè)島葉可導(dǎo)致副交感神經(jīng)激活[24]。因此，涉及左側(cè)島葉皮層的AIS將導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡，交感-迷走神經(jīng)平衡轉(zhuǎn)向交感神經(jīng)優(yōu)勢，導(dǎo)致心律失常和室壁運(yùn)動異常，增加AMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3,24]。Laowattana等[24]一項(xiàng)關(guān)于左側(cè)島葉卒中與不良心臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究結(jié)果顯示，與非島葉卒中組相比，左側(cè)島葉卒中組的心臟不良結(jié)局RR=1.75，95% CI: 1.02～3.00，P=0.05。

3.3 非心(腦)病因

動脈粥樣硬化病變?nèi)匀皇茿MI和AIS發(fā)病的最主要風(fēng)險(xiǎn)和病因[13]。動脈粥樣硬化通常累及多個(gè)器官，因此粥樣硬化斑塊破裂，血小板激活，血栓形成可以相繼發(fā)生在冠狀動脈和頸內(nèi)動脈/椎基底動脈，導(dǎo)致AMI和AIS的同時(shí)或相繼發(fā)生[14,25-26]。I型主動脈夾層也是能夠同時(shí)導(dǎo)致AMI和AIS的又一心(腦)外血管病因，雖然臨床罕見，但是仍有病例報(bào)告。主動脈夾層是由于動脈內(nèi)膜的撕裂，始于升主動脈的I型主動脈夾層逐漸向縱向延伸可以累及至冠狀動脈開口以及頸動脈或椎基底動脈，導(dǎo)致CCI的發(fā)生[13,22]。除血管性病因以外，一些全身性疾病也可以導(dǎo)致CCI，如膿毒癥休克低血壓患者可以發(fā)生低灌注相關(guān)AIS和Ⅱ型AMI。此外，新冠肺炎流行期間CCI病例報(bào)告顯著增多，這可能是由于新冠感染導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能損傷和凝血功能異常是血栓形成的高危因素，從而成為CCI發(fā)病的誘因[2,27]。

4 管理策略

4.1 急性期再灌注策略

心(腦)血管再灌注治療對于患者預(yù)后有益，但目前臨床醫(yī)師對于CCI的治療趨于保守。Alqahtani等[28]一項(xiàng)關(guān)于CCI發(fā)生率和預(yù)后的研究結(jié)果顯示，13 573例CCI患者預(yù)后研究中，進(jìn)行冠狀動脈造影和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）均與較低的院內(nèi)死亡率相關(guān)（OR=0.34，95%CI: 0.23～0.51，P<0.001和OR=0.26，95%CI：0.20～0.34，P<0.001），但是冠狀動脈造影和PCI僅分別在7.5%和2.0%的患者中進(jìn)行。

對于CCI急性期再灌注治療策略，目前尚沒有權(quán)威研究或指南給出標(biāo)準(zhǔn)方案。2019 美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會(AHA/ASA)指南提出對于同時(shí)發(fā)生AIS和AMI的患者，以適合AIS的劑量靜脈注射阿替普酶（rtPA）溶栓治療，然后進(jìn)行冠狀動脈造影和PCI（必要時(shí)）是合理的（Ⅱa, C）[29]。但是指南沒有針對AMI的不同臨床情況給出更具體的治療方案，包括AMI的類型（STEMI或NSTEMI）、嚴(yán)重程度（是否危及生命或已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥）等，因此對于部分患者是不適用的[30]。

實(shí)際臨床診療過程中，對于CCI的急性期治療是個(gè)體化的[3,12]。因?yàn)閷τ贏MI，適合AIS的阿替普酶溶栓劑量（0.9 mg/kg,最大劑量90 mg）可能不能奏效，由此延誤心臟的治療[31]。尤其在患者出現(xiàn)院前心臟驟停、無脈室性心動過速/心室顫動、心原性休克、入院心電圖考慮左主干病變等極危重情況時(shí)，患者生命的挽救是首位的，應(yīng)該首先考慮冠狀動脈血管的再灌注治療，相比之下神經(jīng)系統(tǒng)功能的挽救應(yīng)該放在其次[30-33]。因此，對于同時(shí)發(fā)生AMI和AIS的患者，選擇靜脈溶栓后銜接血管介入干預(yù)治療（包括冠狀動脈造影和PCI、腦血管造影和血管取栓術(shù)）還是首先行急診冠狀動脈造影和PCI處理心臟病變，需要首先評估心、腦事件的危重程度，并據(jù)此判斷治療順序，對于不同患者個(gè)體化選擇方案[2,30-31,33]。

4.2 長期抗栓治療

在抗血小板和抗凝治療方面，AMI和AIS存在差異。對于AIS患者，指南建議對于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無禁忌證的AIS患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林治療（I, A），溶栓治療者抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h后開始使用（I, B）[7]。CHANCE研究提出發(fā)病在24 h內(nèi)的輕型AIS或高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷首日負(fù)荷劑量300 mg，隨后75 mg/d，聯(lián)合阿司匹林 75 mg/d）應(yīng)用21 d 后改為單抗（氯吡格雷） 治療，其 90 d AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低 32%，并且不額外增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[34]。對大多數(shù)AIS患者，不推薦常規(guī)抗凝治療（I, A），對于合并心房顫動等其他有抗凝指征的患者，應(yīng)在溶栓24 h后使用抗凝劑（I, B）[7]。而對于AMI患者，一旦診斷確立應(yīng)立即開啟抗血小板治療，盡快給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷/替格瑞洛并且至少維持12個(gè)月，抗凝治療聯(lián)合抗血小板治療比單一治療更加有效[35]。STEMI患者推薦采用出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)評分。預(yù)測支架置入術(shù)和隨后雙聯(lián)抗血小板治療出血并發(fā)癥（PRECISE-DAPT）評分<25分，且雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）評分≥2分的患者，雙聯(lián)抗血小板至少持續(xù)12個(gè)月（I, A）；對于出血風(fēng)險(xiǎn)高，PRECISEDAPT評分≥25分的患者，雙聯(lián)抗板持續(xù)6個(gè)月是可以接受的（Ⅱa, B）。靜脈溶栓治療的STEMI患者應(yīng)至少接受48 h抗凝治療，或至接受血運(yùn)重建治療，最長不超過8 d（I, A）；接受PCI治療的STEMI患者術(shù)中均應(yīng)給予腸外抗凝藥物（I, A）[6]。

因此，對于AMI患者的抗栓治療力度和維持時(shí)間明顯強(qiáng)于AIS患者，這對于AIS患者來說可能造成出血性轉(zhuǎn)化的災(zāi)難性結(jié)局[22,36]。但是目前為止，對于CCI患者抗栓治療方案和維持時(shí)間的研究尚不充分。由于CCI病因多樣、臨床特征差異大、缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)影響因素眾多等原因，目前尚無針對性的大型注冊研究為臨床診療提供依據(jù)[3,22]。

4.3 血壓管理目標(biāo)

血壓管理目標(biāo)也是CCI患者急性期管理策略的關(guān)鍵，因?yàn)锳IS和AMI患者在急性期降壓目標(biāo)上存在矛盾。對于AIS急性期，血壓升高通常不需特殊處理，除非收縮壓>200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>110 mmHg，可謹(jǐn)慎降壓，一般在24 h內(nèi)將血壓降低不超過15%[7]。而AMI患者的血壓應(yīng)該控制在正常范圍內(nèi)以減輕心臟前后負(fù)荷，即收縮壓<140 mmHg且舒張壓<90 mmHg。對于CCI患者，過高的血壓會加重心肌缺血和AMI后相關(guān)并發(fā)癥，而偏低的血壓會導(dǎo)致腦灌注不足加重腦缺血[36]。因此，CCI患者的血壓管理目標(biāo)需要平衡AIS缺血半暗帶的灌注和心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)[9]。對于CCI患者合并高血壓時(shí)，在第一個(gè)24 h將血壓降低15%是可以接受的[7]；對于接受了針對AIS的腦動脈血管內(nèi)治療的患者，如果成功實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建（血流級別達(dá)到Ⅱb級或更高），則將血壓降到正常范圍（收縮壓<140 mmHg）是可以接受的[37]；對于行腦動脈血管內(nèi)治療后未能實(shí)現(xiàn)血流再通或未實(shí)施血運(yùn)重建治療的患者，在AIS后的48 h內(nèi)需要較高的血壓目標(biāo)值，因此需要謹(jǐn)慎評估心和腦的情況決定患者血壓管理目標(biāo)，應(yīng)盡量由多學(xué)科專家共同評估[9]。

5 預(yù)后與臨床轉(zhuǎn)歸

AMI和AIS作為兩大臨床急危重癥，若同時(shí)發(fā)生將大大降低患者生存可能。Ng等[15]一項(xiàng)關(guān)于CCI的薈萃分析顯示，分析納入的44例CCI患者中死亡率高達(dá)22.7%，其中90%的患者死于心臟原因。de Castillo等[5]一項(xiàng)關(guān)于CCI的單中心研究顯示，CCI發(fā)病率為0.79%，研究納入的29例CCI患者中全因死亡率高達(dá)45%。CCI患者的臨床預(yù)后明顯差于單獨(dú)發(fā)生AMI或AIS的患者，這種不良預(yù)后不僅表現(xiàn)為更高的死亡率，同時(shí)表現(xiàn)為主要臨床不良事件發(fā)生率顯著升高，嚴(yán)重影響CCI患者長期生存率和生活質(zhì)量[17,28]。Alqahtani等[28]一項(xiàng)關(guān)于CCI發(fā)病率和預(yù)后的研究結(jié)果顯示，相比未合并AMI的AIS患者，CCI組患者在院內(nèi)死亡率（21.4% vs.7.1%,P<0.0001）及急性腎損傷、出血性轉(zhuǎn)化、胃腸道出血、機(jī)械輔助通氣、氣管切開術(shù)等主要臨床不良事件上發(fā)生率顯著升高，此外CCI組患者在治愈/好轉(zhuǎn)出院率上較低（22.1% vs. 38.4%，P<0.001），而住院日（9 d vs. 6 d ，P<0.0001）和住院費(fèi)用（12 830美元vs.9 369美元 ，P<0.0001）顯著升高。因此，CCI雖然臨床罕見，但是一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者近遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[2,36]。

6 爭議與展望

CCI的診治尚有多方面爭議有待探討和完善，目前全球尚少見已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的針對CCI的登記注冊研究。由于其發(fā)病原因和機(jī)制復(fù)雜、臨床特征多樣、疾病危重罕見等原因，導(dǎo)致臨床實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)難以進(jìn)行[1,30]。對于CCI患者的盡早識別和診斷、如何選擇急性期再灌注治療、如何進(jìn)行長期管理改善患者預(yù)后、如何構(gòu)建多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)、如何管理和降低CCI后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等方面內(nèi)容有待臨床大型研究結(jié)論和更權(quán)威的指南或?qū)＜夜沧R發(fā)布[3,13-14,38]。因此，亟需開展CCI的大型登記注冊研究，為臨床診療提供依據(jù)和指導(dǎo)[2-3,30,38]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突