楊培偉，趙文霞

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科，鄭州 450000

原發(fā)性肝癌是全球第五大常見腫瘤，也是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因，占所有腫瘤的7%[1]，其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、病情易復(fù)發(fā)，病死率高，5年生存率只有約14%[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌歸屬于“臌脹”“積聚”“黃疸”“脅痛”等范疇。中醫(yī)藥在治療肝癌方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和療效，因此，了解中醫(yī)藥治療肝癌的用藥特點(diǎn)具有重要意義。趙向麗等[3]篩選2003—2010 年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)61 個(gè)處方進(jìn)行用藥特點(diǎn)和辨證規(guī)律研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥的應(yīng)用頻率較高，其中以茯苓、白術(shù)、白花蛇舌草、半枝蓮、黃芪、柴胡應(yīng)用最多。劉鳴昊等[4]篩選2005—2015 年中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的臨床研究，結(jié)果顯示，使用頻次較高的藥物依次為白術(shù)、茯苓、甘草、柴胡、白芍、黃芪、莪術(shù)、茵陳。目前中藥處方治療原發(fā)性肝癌的研究較多，而尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)中成藥的相關(guān)研究。中成藥以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，符合中醫(yī)組方原則，療效可靠，研究中成藥的用藥特點(diǎn)對(duì)臨床合理用藥具有重要參考意義。

中國(guó)藥典作為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，其收載的中成藥品種具有一定的代表性；根據(jù)中醫(yī)的辨證論治合理選擇中成藥，可以對(duì)扶正抑瘤抗癌起到雙重作用。因此本文對(duì)2020 年版中國(guó)藥典中具有治療或輔助治療原發(fā)性肝癌的中成藥進(jìn)行歸類和分析，為臨床合理應(yīng)用中成藥治療原發(fā)性肝癌提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典一部（2020 版）》[5]收載的中成藥品種，并參照《國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南：中成藥》[6]和《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》[7]收載的相關(guān)內(nèi)容，確定其是否具有治療或輔助治療原發(fā)性肝癌或具有抗肝細(xì)胞癌的藥理作用。

1.2 數(shù)據(jù)處理

手工檢索，在Excel 中建立中成藥信息表格，記錄“藥名”“組成”“功效主治”“臨床應(yīng)用”“藥理作用”“藥物分類”等信息。參照《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知：中藥成方制劑卷》[7]將中成藥按功效進(jìn)行歸類，并按療效進(jìn)行分級(jí)。參照《中藥學(xué)》[8]對(duì)中成藥的組方藥味進(jìn)行名詞規(guī)范，如大黃、酒大黃、熟大黃統(tǒng)一為大黃；人參、人參提取物、紅參統(tǒng)一為人參；法半夏、姜半夏、清半夏統(tǒng)一為半夏等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。每味藥物的使用頻率按公式Y(jié)i=Ni/M 計(jì)算，Yi 是第i 種中藥的使用頻率（%），Ni 是第i 種中藥的使用頻數(shù)，M 是藥物在92 個(gè)中成藥組方中的總使用頻數(shù)（713 次）。

2 結(jié)果

2.1 治療原發(fā)性肝癌的中成藥統(tǒng)計(jì)與分類情況

2020 年版中國(guó)藥典中收載的具有治療或輔助治療原發(fā)性肝癌的中成藥有92 種，共八大類，分別為清熱劑（31 種）、祛濕劑（1 種）、祛痰劑（2 種）、理氣劑（2 種）、理血?jiǎng)?1 種）、蠲痹通絡(luò)劑（1 種）、補(bǔ)益劑（33 種）、安神劑（1 種）。中成藥數(shù)量排名前3位的是補(bǔ)益劑、清熱劑、理血?jiǎng)?。（?）

表1 治療原發(fā)性肝癌的中成藥的功效分類

2.2 治療原發(fā)性肝癌的中成藥療效分級(jí)情況

參照2020 年版中國(guó)藥典中記載的中成藥的功能主治并結(jié)合中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等文獻(xiàn)檢索，將檢索到的92 種中成藥按療效分為3 級(jí)，Ⅰ級(jí)44種，Ⅱ級(jí)27 種，Ⅲ級(jí)21 種。（表2）

表2 治療原發(fā)性肝癌的中成藥的療效分級(jí)

2.3 治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥物使用情況

92 種中成藥組方中以益氣藥、化瘀消癥藥、清熱解毒藥為主，包含222 種中藥品種，使用總頻數(shù)為713，使用頻數(shù)≥10 的藥物按頻數(shù)遞減依次為黃芪、人參、當(dāng)歸、莪術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、大黃、郁金、丹參、鱉甲、蟾蜍、茯苓、甘草、女貞子，累計(jì)頻率為29.45%（210/713）；使用頻數(shù)大于5 的藥物有44 種，累計(jì)頻率為56.80%（405/713）。（表3）

表3 治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥物前十位的使用頻率

2.4 治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥物性味歸經(jīng)情況

治療原發(fā)性肝癌的92 種中成藥組方藥性按使用頻數(shù)遞減依次為溫（微溫）性、寒（微寒）性、平性、涼性、熱（大熱）性，其中使用頻率最高的為溫（微溫）性，占35.48%（253/713），其次為寒（微寒）性，占33.52%（239/713）。（表4）

表4 治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥性分析（n=713）

治療原發(fā)性肝癌的92 種中成藥組方藥味按使用頻數(shù)遞減依次為苦（微苦）、甘（微甘）、辛（微辛）、咸、澀、酸、淡，其中以苦（微苦）最常用，占34.36%（392/1141），其次是甘（微甘）和辛（微辛），三者累計(jì)頻率為87.47%（998/1141）。（表5）

表5 治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥味分析（n=1141）

治療原發(fā)性肝癌的92 種中成藥組方藥物歸經(jīng)情況按使用頻數(shù)遞減依次為肝、脾、心、肺、腎、胃、大腸、膽、膀胱、心包，排列前三位的是肝、脾、心，三者累計(jì)頻率為58.55%。（表6）

表6 治療原發(fā)性肝癌中成藥組方歸經(jīng)情況（n=1824）

3 討論

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2020 年版中國(guó)藥典中收載具有治療或輔助治療原發(fā)性肝癌的中成藥以補(bǔ)益劑、清熱劑、理血?jiǎng)橹?，益氣藥、化瘀消癥藥、清熱解毒藥在中成藥中使用最多。益氣藥以黃芪、人參使用頻率較高，化瘀消癥藥以當(dāng)歸、莪術(shù)使用頻率較高，清熱解毒藥以半枝蓮、白花蛇舌草使用頻率較高。黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效[9]，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪的有效成分總皂苷可通過提高肝癌H22移植瘤小鼠的免疫功能來抑制腫瘤生長(zhǎng)[10]。人參皂苷是人參的主要活性成分，現(xiàn)代藥理研究表明人參皂苷CK 通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）的磷酸化，抑制人肝癌HepG2 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[11]。當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸的主要生物活性成分，有研究表明，當(dāng)歸多糖可抑制肝癌H22荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)[12]。莪術(shù)醇是從中藥莪術(shù)中分離得到的單體化合物，現(xiàn)代藥理研究表明莪術(shù)醇能夠通過激活p53 信號(hào)通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生衰老表型改變，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期G0/G1期阻滯，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。半枝蓮和白花蛇舌草均有清熱解毒的功效，二者常配伍使用，現(xiàn)代藥理研究表明白花蛇舌草-半枝蓮?fù)ㄟ^提高機(jī)體免疫器官對(duì)藥物的應(yīng)答反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制S180 肝癌荷瘤小鼠腫瘤的生長(zhǎng)[14]。

本研究結(jié)果顯示，有些中成藥無明顯抑制肝癌的作用，但在臨床中輔助治療肝癌有確切療效，使用頻率也較高，如參芪扶正注射液、健脾益腎顆粒、香菇多糖注射液等。這些中成藥可以增強(qiáng)療效，減輕肝癌患者術(shù)后放化療等引起的不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，改善癥狀，起到輔助治療肝癌的效果，由此可見，這些中成藥雖無直接抑制肝癌的作用，但均對(duì)肝癌患者癥狀具有增效減毒的作用，體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”思想。中成藥雖然在制作工藝上采用現(xiàn)代藥學(xué)的技術(shù)手段，但其實(shí)質(zhì)仍是以傳統(tǒng)中醫(yī)理論的經(jīng)典方劑為根基，因此臨床遵循中醫(yī)“辨證論治”理論來使用中成藥是安全合理的有效方法。

原發(fā)性肝癌的病因病機(jī)特點(diǎn)是以本虛標(biāo)實(shí)為主，總體治療原則為扶正祛邪，根據(jù)具體辨證特點(diǎn)，本虛為主以益氣、助陽(yáng)、養(yǎng)血、滋陰等治法；兼有瘀血，治以活血消癥、益氣行血等；兼有熱邪，治以清熱解毒、清熱瀉火等；兼有濕邪，又有清熱利濕、利濕通淋、溫化水濕等的區(qū)別[15]。治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥性分析結(jié)果顯示，藥物的藥性以溫性、寒性應(yīng)用最多，其次為平性，再次為涼性，熱性最少，這是由原發(fā)性肝癌的病因病機(jī)特點(diǎn)所決定的。中成藥中的補(bǔ)益劑、理血?jiǎng)┑乃幮源蠖酁闇匦曰蚱叫?，用于扶助正氣，祛除邪氣；清熱劑的藥性大多為寒性或涼性，以祛邪為主；祛濕劑、祛痰劑和蠲痹通絡(luò)劑可見有熱性藥，用以溫化水濕、溫化寒痰或祛寒通痹。溫、寒、平、涼、熱性配伍使用，調(diào)整機(jī)體陰平陽(yáng)秘的和諧狀態(tài)，達(dá)到治療肝癌或者緩解肝癌患者臨床癥狀的目的。

《素問·至真要大論》云：“辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦通泄為陰，咸味通泄為陰，淡味滲泄為陽(yáng)?！毙痢⒏?、淡屬于陽(yáng)，酸、苦、咸屬于陰。治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方藥味分析結(jié)果顯示，藥物的五味使用頻數(shù)遞減依次為苦（微苦）、甘（微甘）、辛（微辛）、咸、澀、酸、淡。其中以苦（微苦）最常用，占34.36%，其次是甘（微甘）和辛（微辛），三者累計(jì)頻率為87.47%。辛、甘、淡累計(jì)頻率為54.78%，酸、苦、咸、澀累計(jì)頻率為45.22%，提示這些中成藥中所用藥物的藥味陰陽(yáng)屬性是基本平衡的。治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方中苦（微苦）味藥以清熱劑居多，藥物如半枝蓮、白花蛇舌草、大黃等；甘（微甘）味藥以補(bǔ)益劑為主，藥物如黃芪、人參、女貞子、甘草等；辛（微辛）味藥以理血?jiǎng)橹鳎幬锶绠?dāng)歸、莪術(shù)、郁金、丹參等。

治療原發(fā)性肝癌的中成藥組方歸經(jīng)情況分析結(jié)果顯示，藥物的歸經(jīng)情況按使用頻數(shù)遞減依次為肝、脾、心、肺、腎、胃、大腸、膽、膀胱、心包，排列前三位的是肝、脾、心。以五臟的歸經(jīng)最多，提示原發(fā)性肝癌的發(fā)生除本臟以外，與其他四臟的關(guān)系密切。在臨床治療時(shí)除舒肝、養(yǎng)肝、柔肝、清肝等治肝之法外，還應(yīng)根據(jù)中醫(yī)辨證論治思想，采用健脾氣、清肺火、養(yǎng)心陰、補(bǔ)腎陰、助腎陽(yáng)等治法。于爾辛教授認(rèn)為肝癌的病機(jī)為脾為本，肝為標(biāo)，在肝癌的整個(gè)發(fā)展過程中，都應(yīng)該使用健脾理氣法[16]。程光其[17]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩清肺湯能有效改善肝癌小鼠免疫功能，進(jìn)而抑制肝癌進(jìn)展。周河燃等[18]報(bào)道，脾虛肝郁為肝癌相關(guān)抑郁狀態(tài)的核心病機(jī)，以平補(bǔ)肺脾、柔木解郁、解毒抑癌為根本大法，總結(jié)出的自擬五花湯，療效顯著。賈愷寧和朱英[19]認(rèn)為，治療原發(fā)性肝癌應(yīng)從腎論治，采用溫補(bǔ)腎陽(yáng)、滋陰補(bǔ)腎、補(bǔ)腎祛痰等治法，充分發(fā)揮從腎立論治療肝癌的優(yōu)勢(shì)。

中成藥治療原發(fā)性肝癌以補(bǔ)益劑、清熱劑、理血?jiǎng)橹?；具有治療作用的中成?4 種，輔助治療作用的27 種，藥理研究具有抗肝細(xì)胞癌作用的21種；益氣藥、化瘀消癥藥、清熱解毒藥在中成藥中使用最多，使用頻數(shù)最多的藥物為黃芪、人參、當(dāng)歸、莪術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、大黃、郁金、丹參、鱉甲、蟾蜍、茯苓、甘草、女貞子；藥性以溫、寒、平為主；藥味以苦、甘、辛為主；藥物歸經(jīng)以五臟為主。中成藥以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，符合中醫(yī)組方原則，療效可靠，臨床使用中應(yīng)當(dāng)遵循中醫(yī)“辨證論治”理論合理選擇中成藥。