于芳，張軼群，吳勇

1咸陽市第一人民醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽 712000

2西安醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710000

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病呈年輕化趨勢[1]。多數(shù)早期宮頸癌患者無明顯癥狀和體征，隨著病情的不斷發(fā)展，可出現(xiàn)陰道出血、排液等癥狀，晚期宮頸癌患者還可能合并尿頻、尿急、貧血等癥狀，且晚期患者具有較高的病死率。目前臨床治療宮頸癌的主要方法為手術(shù)聯(lián)合放化療，其中順鉑是對宮頸癌治療效果較為明確的化療藥物，但隨著該藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，患者對其敏感性逐漸下降，影響了治療效果[2]。作為一種抗微管藥物，紫杉醇可誘導(dǎo)和促進微管蛋白聚合，防止其解聚，從而抑制腫瘤細胞有絲分裂，促進腫瘤細胞凋亡，進而抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。近年來有報道顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類治療惡性腫瘤患者的療效較好[4]。本研究探討紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌的臨床療效及對患者免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010 年1 月至2022 年2 月咸陽市第一人民醫(yī)院收治的宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中宮頸癌的診斷標準，經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②入院前未接受放療、化療等治療；③臨床資料完整。排除標準：①肝腎功能異常；②合并血液系統(tǒng)疾病；③對本研究使用藥物過敏；④哺乳期或妊娠期女性。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入70 例宮頸癌患者，根據(jù)治療方法的不同分為A 組（n=35，給予順鉑治療）和B 組（n=35，給予紫杉醇聯(lián)合順鉑治療）。A組患者年齡35～68 歲，平均（50.25±7.15）歲；腫瘤直徑1～5 cm，平均（3.45±0.70）cm；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）[6]分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期18 期，Ⅳ期5例。B 組患者年齡33～67 歲，平均（50.30±7.22）歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均（3.50±0.66）cm；FIGO 分期：Ⅲa 期10 例，Ⅲb 期18 期，Ⅳ期7 例。兩組患者的年齡、腫瘤直徑、FIGO 分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

A 組患者給予順鉑治療，將75 mg/m2順鉑溶入500 ml 氯化鈉溶液中，第1 天，靜脈滴注。21 天為1個療程，共治療2 個療程。

B 組患者在A 組的基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇治療。順鉑用法用量與A 組相同，將135 mg/m2紫杉醇溶入500 ml 氯化鈉溶液中，第2 天，靜脈滴注。21 天為1 個療程，共治療2 個療程。

化療過程中給予患者補液、營養(yǎng)支持及維持電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。

1.3 觀察指標及評價標準

①近期療效。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[7]評價兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物水平。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、脊椎蛋白2（spondin 2，SPON2）水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）水平。③免疫功能指標。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄治療期間兩組患者消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎功能損傷、血小板減少發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

B 組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為74.29%（26/35）和94.29%（33/35），分別高于A 組患者的48.57%（17/35）和77.14%（27/35），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.884、4.200，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于本組治療前，B 組患者血清SCCA、SPON2、TSGF水平均低于A 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，B組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于A 組，CD8+水平低于A 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

B組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.86%（15/35），與A 組患者的40.00%（14/35）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.059，P=0.808）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

研究顯示，宮頸癌的發(fā)病與抑癌基因和原癌基因突變、遺傳因素、外界刺激等有關(guān)[8]。該病好發(fā)于性生活過早、多孕多產(chǎn)、免疫功能低下者，其臨床癥狀多表現(xiàn)為接觸性出血、陰道流血等。近年來，隨著生活水平的不斷升高，宮頸癌的發(fā)病率呈不斷上升趨勢。因此，宮頸癌的早期篩查、預(yù)防及治療極為重要。對于早期宮頸癌患者，臨床多采取手術(shù)進行治療，手術(shù)方式包括根治性子宮切除術(shù)、改良根治性子宮切除術(shù)等，雖取得了一定的治療效果，但部分患者術(shù)后易出現(xiàn)腫瘤組織殘留、轉(zhuǎn)移等，同時由于早期宮頸癌患者腫瘤組織對放療的敏感性較差，導(dǎo)致患者治療療效不佳。研究表明，宮頸癌患者術(shù)前進行化療可使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險下降，從而改善患者預(yù)后[9]。

鉑類藥物是臨床常用的抗腫瘤藥物，可與DNA 產(chǎn)生鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，從而損傷DNA 并抑制其復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，具有抗腫瘤譜廣、療效顯著等特點。順鉑應(yīng)用于宮頸癌患者可造成腫瘤細胞DNA烷基化，損傷腫瘤細胞DNA，使腫瘤細胞裂解死亡，且對G1期細胞較為敏感，其抗腫瘤療效顯著[10-11]。但由于順鉑存在一定程度的腎毒性，導(dǎo)致其使用劑量受到一定的限制。紫杉醇作為一種從紅豆杉樹皮中提取的天然抗腫瘤藥物，具有見效快、不良反應(yīng)少等特點，主要通過破壞微管蛋白二聚體與微管蛋白的平衡抑制腫瘤細胞有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，B 組患者的客觀緩解率和疾病控制率均高于A 組。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者可提高近期療效，抗腫瘤效果顯著。

SCCA 在臨床上多被用于診斷宮頸癌，健康人體內(nèi)其水平較低，有癌變趨勢時，SCCA 呈高表達，其水平高低可用于評估腫瘤患者的預(yù)后；SPON2屬于一種細胞外基質(zhì)蛋白，可通過激活相關(guān)信號通路對細胞增殖與遷移進行調(diào)節(jié)[14]。有研究表明，多種類型腫瘤患者的血清SPON2 水平明顯升高[15]。血清TSGF 是反映腫瘤細胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等情況的指標，在宮頸癌發(fā)生早期，其水平與其他血清腫瘤標志物相比升高較為明顯，與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于本組治療前，B 組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于A 組。提示紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者，可降低血清腫瘤標志物水平。其原因在于紫杉醇能夠使腫瘤細胞內(nèi)的DNA 斷裂，導(dǎo)致腫瘤細胞變異后發(fā)生裂解死亡；紫杉醇還會影響宮頸癌患者的局部腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，抑制腫瘤細胞的持續(xù)增殖，與順鉑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，導(dǎo)致宮頸癌細胞發(fā)生裂解死亡，從而使患者血清腫瘤標志物水平下降[17]。

臨床研究顯示，多數(shù)腫瘤患者會出現(xiàn)免疫抑制，恢復(fù)免疫功能有利于機體監(jiān)視腫瘤細胞，發(fā)揮免疫殺傷作用，抑制腫瘤侵襲，從而穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境[18]。T 細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+是機體介導(dǎo)細胞及體液免疫的主要細胞，CD4+/CD8+降低是機體免疫功能下降的重要指標，維持上述指標處于正常水平對維持機體免疫功能十分重要。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，B組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于A 組，CD8+水平低于A 組。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者，可促進機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而增強抗腫瘤作用。其原因可能在于紫杉醇可較為徹底地殺滅腫瘤細胞，有效抑制腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移，與童武松等[19]研究結(jié)果基本相符。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者具有一定的安全性。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌的療效確切，可降低血清腫瘤標志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性，值得臨床進一步深入研究。