于芳，張軼群，吳勇

1咸陽市第一人民醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽 712000

2西安醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710000

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病呈年輕化趨勢[1]。多數(shù)早期宮頸癌患者無明顯癥狀和體征，隨著病情的不斷發(fā)展，可出現(xiàn)陰道出血、排液等癥狀，晚期宮頸癌患者還可能合并尿頻、尿急、貧血等癥狀，且晚期患者具有較高的病死率。目前臨床治療宮頸癌的主要方法為手術(shù)聯(lián)合放化療，其中順鉑是對宮頸癌治療效果較為明確的化療藥物，但隨著該藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，患者對其敏感性逐漸下降，影響了治療效果[2]。作為一種抗微管藥物，紫杉醇可誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止其解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。近年來有報(bào)道顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類治療惡性腫瘤患者的療效較好[4]。本研究探討紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌的臨床療效及對患者免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010 年1 月至2022 年2 月咸陽市第一人民醫(yī)院收治的宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②入院前未接受放療、化療等治療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常；②合并血液系統(tǒng)疾??；③對本研究使用藥物過敏；④哺乳期或妊娠期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入70 例宮頸癌患者，根據(jù)治療方法的不同分為A 組（n=35，給予順鉑治療）和B 組（n=35，給予紫杉醇聯(lián)合順鉑治療）。A組患者年齡35～68 歲，平均（50.25±7.15）歲；腫瘤直徑1～5 cm，平均（3.45±0.70）cm；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）[6]分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期18 期，Ⅳ期5例。B 組患者年齡33～67 歲，平均（50.30±7.22）歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均（3.50±0.66）cm；FIGO 分期：Ⅲa 期10 例，Ⅲb 期18 期，Ⅳ期7 例。兩組患者的年齡、腫瘤直徑、FIGO 分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

A 組患者給予順鉑治療，將75 mg/m2順鉑溶入500 ml 氯化鈉溶液中，第1 天，靜脈滴注。21 天為1個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

B 組患者在A 組的基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇治療。順鉑用法用量與A 組相同，將135 mg/m2紫杉醇溶入500 ml 氯化鈉溶液中，第2 天，靜脈滴注。21 天為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

化療過程中給予患者補(bǔ)液、營養(yǎng)支持及維持電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效。采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[7]評價(jià)兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、脊椎蛋白2（spondin 2，SPON2）水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）水平。③免疫功能指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄治療期間兩組患者消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎功能損傷、血小板減少發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

B 組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為74.29%（26/35）和94.29%（33/35），分別高于A 組患者的48.57%（17/35）和77.14%（27/35），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.884、4.200，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于本組治療前，B 組患者血清SCCA、SPON2、TSGF水平均低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，B組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于A 組，CD8+水平低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

B組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.86%（15/35），與A 組患者的40.00%（14/35）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.059，P=0.808）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

研究顯示，宮頸癌的發(fā)病與抑癌基因和原癌基因突變、遺傳因素、外界刺激等有關(guān)[8]。該病好發(fā)于性生活過早、多孕多產(chǎn)、免疫功能低下者，其臨床癥狀多表現(xiàn)為接觸性出血、陰道流血等。近年來，隨著生活水平的不斷升高，宮頸癌的發(fā)病率呈不斷上升趨勢。因此，宮頸癌的早期篩查、預(yù)防及治療極為重要。對于早期宮頸癌患者，臨床多采取手術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)方式包括根治性子宮切除術(shù)、改良根治性子宮切除術(shù)等，雖取得了一定的治療效果，但部分患者術(shù)后易出現(xiàn)腫瘤組織殘留、轉(zhuǎn)移等，同時(shí)由于早期宮頸癌患者腫瘤組織對放療的敏感性較差，導(dǎo)致患者治療療效不佳。研究表明，宮頸癌患者術(shù)前進(jìn)行化療可使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降，從而改善患者預(yù)后[9]。

鉑類藥物是臨床常用的抗腫瘤藥物，可與DNA 產(chǎn)生鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，從而損傷DNA 并抑制其復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，具有抗腫瘤譜廣、療效顯著等特點(diǎn)。順鉑應(yīng)用于宮頸癌患者可造成腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，損傷腫瘤細(xì)胞DNA，使腫瘤細(xì)胞裂解死亡，且對G1期細(xì)胞較為敏感，其抗腫瘤療效顯著[10-11]。但由于順鉑存在一定程度的腎毒性，導(dǎo)致其使用劑量受到一定的限制。紫杉醇作為一種從紅豆杉樹皮中提取的天然抗腫瘤藥物，具有見效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，主要通過破壞微管蛋白二聚體與微管蛋白的平衡抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，B 組患者的客觀緩解率和疾病控制率均高于A 組。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者可提高近期療效，抗腫瘤效果顯著。

SCCA 在臨床上多被用于診斷宮頸癌，健康人體內(nèi)其水平較低，有癌變趨勢時(shí)，SCCA 呈高表達(dá)，其水平高低可用于評估腫瘤患者的預(yù)后；SPON2屬于一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，可通過激活相關(guān)信號通路對細(xì)胞增殖與遷移進(jìn)行調(diào)節(jié)[14]。有研究表明，多種類型腫瘤患者的血清SPON2 水平明顯升高[15]。血清TSGF 是反映腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等情況的指標(biāo)，在宮頸癌發(fā)生早期，其水平與其他血清腫瘤標(biāo)志物相比升高較為明顯，與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于本組治療前，B 組患者血清SCCA、SPON2、TSGF 水平均低于A 組。提示紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。其原因在于紫杉醇能夠使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA 斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變異后發(fā)生裂解死亡；紫杉醇還會影響宮頸癌患者的局部腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，抑制腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，與順鉑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞發(fā)生裂解死亡，從而使患者血清腫瘤標(biāo)志物水平下降[17]。

臨床研究顯示，多數(shù)腫瘤患者會出現(xiàn)免疫抑制，恢復(fù)免疫功能有利于機(jī)體監(jiān)視腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮免疫殺傷作用，抑制腫瘤侵襲，從而穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境[18]。T 細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+是機(jī)體介導(dǎo)細(xì)胞及體液免疫的主要細(xì)胞，CD4+/CD8+降低是機(jī)體免疫功能下降的重要指標(biāo)，維持上述指標(biāo)處于正常水平對維持機(jī)體免疫功能十分重要。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，B組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于A 組，CD8+水平低于A 組。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者，可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用。其原因可能在于紫杉醇可較為徹底地殺滅腫瘤細(xì)胞，有效抑制腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與童武松等[19]研究結(jié)果基本相符。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者具有一定的安全性。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療宮頸癌的療效確切，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性，值得臨床進(jìn)一步深入研究。