吳亮群,李毅,顏術(shù)光,甘師琪

作者單位： 410600 湖南省寧鄉(xiāng)市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心(吳亮群、顏術(shù)光、甘師琪) 410005 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院(李毅)

妊娠糖尿病是圍產(chǎn)期常見(jiàn)的一種妊娠并發(fā)癥,患者糖代謝紊亂一般可在分娩后有所改善,但妊娠期高血糖會(huì)影響胎兒和母體的生命健康,導(dǎo)致不良母嬰妊娠結(jié)局發(fā)生,且胎兒出生后胰島素抵抗與糖耐量下降發(fā)生的概率較高[1]。已有研究證實(shí)二甲雙胍及維生素D具有較好的協(xié)同降血糖作用,且未發(fā)現(xiàn)其對(duì)母嬰有明確的不利影響。二甲雙胍是一種雙胍類降血糖藥,既能抑制肝臟糖異生,亦能提高外周靶細(xì)胞對(duì)糖分的吞噬和利用率,使促胰島素作用加強(qiáng),提升機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,改善糖耐量并實(shí)現(xiàn)低劑量胰島素治療[2-3]。維生素D亦可通過(guò)激活胰島β細(xì)胞,促進(jìn)胰島素分泌和代謝,維持體內(nèi)鈣磷代謝平衡,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。因此,針對(duì)維生素D不足的妊娠糖尿病患者,可通過(guò)補(bǔ)充維生素D來(lái)調(diào)節(jié)胰島素代謝,控制血糖水平?，F(xiàn)觀察維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠糖尿病的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月—2020年9月寧鄉(xiāng)市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的妊娠糖尿病患者80例,采用電腦隨機(jī)法分為對(duì)照組與觀察組,各40例。對(duì)照組患者年齡23～39(29.44±3.20)歲;孕周12～31(19.45±3.04)周;體質(zhì)量59～91(68.58±7.33)kg。觀察組患者年齡21～38(29.39±3.18)歲;孕周11～30(19.97±3.21)周;體質(zhì)量58～93(68.72±7.39)kg。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊邔?duì)本研究?jī)?nèi)容知曉并同意參加。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《妊娠糖尿病診治指南》中的妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)單胎妊娠;(3)治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有精神疾病者;(2)合并妊娠高血壓者;(3)合并1型糖尿病者;(4)既往有藥物過(guò)敏史者;(5)嚴(yán)重貧血者;(6)長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D及鈣劑者;(7)中途退出研究者。

1.3 治療方法 2組患者均予以胰島素等常規(guī)治療,并予以鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京太洋藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.5～1.0 g/次,口服,1次/d。觀察組患者在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用維生素D滴劑[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司生產(chǎn)]400 U/次,口服,1次/d。2組患者均持續(xù)用藥至分娩。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血糖指標(biāo):采用德國(guó)羅氏血糖儀測(cè)定患者治療前及分娩前的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平及糖化血紅蛋白(HbA1c)。(2)血清炎性因子及晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平:采集2組患者治療前及分娩前的清晨空腹靜脈血,并經(jīng)離心機(jī)及全自動(dòng)生化分析儀處理后,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)其血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及AOPP水平。(3)血管內(nèi)皮功能指標(biāo):檢測(cè)并比較2組患者治療前及分娩前血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP4)、內(nèi)毒素跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵受體(TLR4)水平。(4)分娩方式:隨訪至分娩,統(tǒng)計(jì)2組患者分娩方式(陰道分娩、剖宮產(chǎn))。(5)不良母嬰結(jié)局:包括早產(chǎn)、羊水過(guò)多、產(chǎn)后出血、巨大兒、胎兒窘迫。(6)胰島素用量。

2 結(jié) 果

2.1 血糖指標(biāo)比較 治療前,2組FBG、2 hPG水平、HbA1c比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);分娩前,2組FBG、2 hPG水平及HbA1c低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組血糖指標(biāo)比較

2.2 血清炎性因子及AOPP水平比較 治療前,2組血清hs-CRP、TNF-α及AOPP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);分娩前,2組血清hs-CRP、TNF-α、AOPP水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組血清炎性因子及AOPP水平比較

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前,2組VCAM-1、RBP4、TLR4水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);分娩前,2組VCAM-1、RBP4、TLR4水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 分娩方式比較 觀察組陰道分娩率高于對(duì)照組,剖宮產(chǎn)率低于對(duì)照組(χ2=4.114,P=0.043),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組分娩方式比較 [例(%)]

2.5 不良母嬰結(jié)局比較 觀察組不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率低于對(duì)照組(32.50% vs. 10.00%,χ2=6.050,P=0.014),見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與觀察組不良母嬰結(jié)局比較 [例(%)]

2.6 胰島素用量比較 觀察組胰島素用量為(27.19±6.44)U/d,少于對(duì)照組的(42.22±8.71)U/d(t=8.775,P<0.001)。

3 討 論

妊娠期高血糖屬于血糖異常疾病,可能是糖尿病合并妊娠導(dǎo)致,也可能是妊娠糖尿病導(dǎo)致,前者指妊娠前已確診患糖尿病,后者指妊娠期確診的糖尿病。在妊娠早中期,胎兒對(duì)母體葡萄糖的需求量增加,且雌孕激素可增加母體對(duì)葡萄糖的利用率等,導(dǎo)致母體對(duì)葡萄糖的需求量增加;妊娠中晚期孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增加,為維持正常糖代謝,妊娠期胰腺β細(xì)胞功能代償性增加,促進(jìn)胰島素分泌,而對(duì)于胰島素分泌受限的孕婦,妊娠期無(wú)法代償這一生理變化而使血糖升高,導(dǎo)致妊娠糖尿病。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)妊娠糖尿病患病率約為15%,且近年有逐漸增高趨勢(shì)[5]。此類患者的臨床表現(xiàn)與正常糖尿病患者相似,主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿等,且妊娠期易伴有外陰瘙癢、反復(fù)假絲酵母菌感染等癥狀,這些癥狀一般可在產(chǎn)后隨著糖代謝恢復(fù)正常而消失,但會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,妊娠糖尿病亦會(huì)增加高危妊娠風(fēng)險(xiǎn),不利于母嬰健康,易引起巨大兒、死胎、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫等不良母嬰結(jié)局,所以妊娠糖尿病應(yīng)盡早進(jìn)行規(guī)范治療[6]。

既往針對(duì)妊娠糖尿病主要通過(guò)控制飲食及規(guī)律運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù),但效果欠佳,故臨床逐漸使用胰島素或降糖藥物來(lái)控制血糖,調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素是一種大分子蛋白質(zhì),是臨床治療糖尿病的首選藥物,其主要通過(guò)皮下注射的方式給藥,還可保護(hù)內(nèi)源性胰島素分泌功能。但妊娠糖尿病患者在用藥期間存在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且大量使用不利于母嬰健康,因此臨床提倡在此基礎(chǔ)上加用降糖藥物。二甲雙胍是一種常見(jiàn)的雙胍類降糖藥物,其通過(guò)口服的方式進(jìn)入到妊娠糖尿病患者體內(nèi)后,可減少患者腸道對(duì)葡萄糖的吸收量,改變吸收方式,提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,從而調(diào)整患者的糖耐量;亦可通過(guò)抑制肝臟糖異生,提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取效率,快速緩解患者的高糖毒性癥狀,同時(shí)也可通過(guò)對(duì)胰島的保護(hù),維持人體長(zhǎng)期的血糖水平[7]。相關(guān)研究表明,妊娠期應(yīng)用二甲雙胍的有效性與對(duì)母嬰的近期安全性同胰島素相似,且目前研究尚未發(fā)現(xiàn)該藥導(dǎo)致胎兒死亡、發(fā)育畸形等不良事件發(fā)生,但若不使用該藥則可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn),或胎兒出生低血糖等不良事件,而嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致新生兒大腦重度損傷,因此二甲雙胍的應(yīng)用具有可信性與必要性。在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥品分級(jí)中,二甲雙胍的安全等級(jí)為B級(jí),可見(jiàn)妊娠期應(yīng)用二甲雙胍的安全性較高。NICE或ACOG指南中均指出,二甲雙胍可用于妊娠糖尿病患者的治療。

隨著臨床研究的深入,有學(xué)者指出維生素D可維持機(jī)體鈣磷代謝穩(wěn)定并調(diào)節(jié)免疫功能,同時(shí)也可在刺激胰島β細(xì)胞的基礎(chǔ)上增加胰島素分泌、參與胰島素代謝過(guò)程,而維生素D缺乏可引起胰島素代謝異常,降低胰島素敏感性,同時(shí)還可影響機(jī)體炎性反應(yīng)與鈣吸收,并與妊娠糖尿病互為影響。因此,對(duì)妊娠糖尿病患者展開(kāi)治療的同時(shí)也需監(jiān)測(cè)維生素D水平,并予以維生素D聯(lián)合治療,以降低對(duì)胰島素代謝的影響[8]。本研究結(jié)果顯示,觀察組分娩前FBG、2 hPG水平及HbA1c低于對(duì)照組,進(jìn)一步證實(shí)了維生素D與二甲雙胍聯(lián)合治療妊娠糖尿病的療效更佳,分析原因在于維生素D是一種新型的抗糖藥物,其可通過(guò)激活胰島素基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),促進(jìn)胰島素的分泌,還可通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流,調(diào)控鈣離子相關(guān)蛋白酶活性,從而影響血糖代謝[9]。由此推測(cè),維生素D缺乏可引起胰島素代謝紊亂,進(jìn)而影響妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展。妊娠期間,胎兒的生長(zhǎng)、發(fā)育較快,若母體有足夠的維生素D,則有助于胎兒的骨骼生長(zhǎng)和骨礦化,有利于胎兒的健康發(fā)育[10],若妊娠期維生素D缺乏可導(dǎo)致妊娠期胰島素抵抗與代謝綜合征的發(fā)生。血管內(nèi)皮功能損傷是妊娠糖尿病發(fā)生及發(fā)展的核心原因,持續(xù)高血糖狀態(tài)所致微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮黏附是引起血管內(nèi)皮功能損傷的主要原因。其中血清hs-CRP、TNF-α、AOPP及VCAM-1、TLR4、RBP4高表達(dá)均參與了妊娠糖尿病及胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能損傷等過(guò)程。其中血清AOPP是一種脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中的蛋白產(chǎn)物,可誘發(fā)并促進(jìn)多種活性自由基、炎性因子及黏附分子的釋放,加劇血管內(nèi)皮功能損傷[11]。血清AOPP通過(guò)與單核、巨噬細(xì)胞與糖基化終末產(chǎn)物等相互作用,促進(jìn)細(xì)胞黏度分子的大量分泌和炎性因子的產(chǎn)生,加劇炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展,但其具體機(jī)制尚不清楚。hs-CRP是一種反映炎性反應(yīng)的靈敏標(biāo)志物,可與肺炎鏈球菌夾膜上的C聚糖發(fā)生沉淀反應(yīng)。有研究表明,hs-CRP與妊娠糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),血清hs-CRP可作為妊娠早期預(yù)測(cè)妊娠糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因子[12]。最新研究表明,TNF-α在妊娠糖尿病發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,并與胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),是妊娠孕婦發(fā)生胰島素抵抗的獨(dú)立影響因素,而VCMA-1作為一種重要的糖基化蛋白,在炎性反應(yīng)、血管生成與損傷等過(guò)程中起著重要作用,在炎癥或氧化應(yīng)激狀態(tài)下,內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)分泌VCAM-1,引起白細(xì)胞聚集、黏附,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,誘發(fā)或加重胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌異常[13]。TLR4是一種由中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的“閘門”,與糖尿病神經(jīng)病變和微血管病變密切相關(guān)。RBP4可通過(guò)干擾骨骼肌中的胰島素信號(hào)通路,抑制胰島素對(duì)肝臟糖原的合成和攝取,進(jìn)而間接影響脂肪代謝,導(dǎo)致機(jī)體代謝異常[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組分娩前血清AOPP、hs-CRP、TNF-α、VCAM-1、TLR4、RBP4水平均低于對(duì)照組,進(jìn)一步表明維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠糖尿病可在下調(diào)血清炎性因子表達(dá)的基礎(chǔ)上減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),提高血管內(nèi)皮功能,對(duì)增強(qiáng)治療效果、改善機(jī)體健康狀態(tài)具有積極影響。

本研究結(jié)果顯示,觀察組胰島素用量少于對(duì)照組,表明維生素D聯(lián)合二甲雙胍可提高妊娠糖尿病患者機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,從而調(diào)整患者糖耐量,減少胰島素用量。此外,觀察組陰道分娩率高于對(duì)照組,剖宮產(chǎn)率及不良母嬰妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對(duì)照組,表明維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠糖尿病的療效顯著,可降低剖宮產(chǎn)率,改善妊娠結(jié)局,與范濤等[15]的研究結(jié)論一致。但本研究存在一定局限性,如納入樣本量過(guò)少,且為單中心研究,導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在偏倚,建議后續(xù)進(jìn)行大樣本量的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論。

綜上所述,維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠糖尿病的效果顯著,可更有效地降低血糖,下調(diào)血清炎性因子表達(dá),減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),提高血管內(nèi)皮功能,進(jìn)而改善母嬰結(jié)局。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。