張松松,陳金,潘渝,劉曼莉

作者單位： 550001 貴陽(yáng)市,貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)是冠心病患者血運(yùn)重建的有效治療手段,能最大限度地提高患者體力及生活質(zhì)量。然而,部分患者經(jīng)CABG治療后仍然存在心功能受損或發(fā)生不良心血管事件,如發(fā)生冠狀動(dòng)脈微血管阻塞或功能障礙,導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。尼可地爾是三磷酸腺苷敏感性鉀通道開(kāi)放劑和硝酸鹽的混合物,現(xiàn)已被證實(shí)可通過(guò)擴(kuò)張小冠狀動(dòng)脈改善冠狀微血管功能障礙,廣泛用于急性ST段抬高型心肌梗死患者的治療[2-3]。從藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),尼可地爾不僅可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán),還可通過(guò)抗氧化、抗炎和模擬缺血預(yù)處理發(fā)揮心臟保護(hù)作用[4]。因此,在實(shí)施CABG前給予尼可地爾可能會(huì)通過(guò)改善微血管功能障礙和阻塞使患者獲益更多?；诖?現(xiàn)觀察尼可地爾對(duì)CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán)及心肌損傷的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2022年12月于貴州省人民醫(yī)院行CABG治療的患者68例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=34)和觀察組(n=34)。對(duì)照組中男22例(64.71%),女12例(35.29%);年齡50～75(60.89±9.61)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)21～25(23.26±1.98)kg/m2;吸煙11例(32.35%);合并疾病:糖尿病10例,高血壓12例;TIMI血流分級(jí):0～Ⅰ級(jí)16例,Ⅱ～Ⅲ級(jí)18例。觀察組中男21例(61.76%),女13例(38.24%);年齡48～75(60.01±8.35)歲;BMI 21～25(23.19±1.95)kg/m2;吸煙12例(35.29%);合并疾病:糖尿病11例,高血壓10例;TIMI血流分級(jí):0～Ⅰ級(jí)15例,Ⅱ～Ⅲ級(jí)19例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[5]中的CABG手術(shù)指征;(2)首次接受CABG治療;(3)年齡>18歲;(4)患者及其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性腎功能不全者;(2)冠狀動(dòng)脈廣泛病變者;(3)既往有腫瘤病史者;(4)對(duì)本研究藥物過(guò)敏或存在禁忌證者。

1.3 治療方法 患者入院后均給予抗心肌缺血、調(diào)節(jié)血脂、控制血糖血壓等基礎(chǔ)治療,病情穩(wěn)定后由同一組醫(yī)師實(shí)施CABG治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上予以尼可地爾:術(shù)前予以尼可地爾片(天方藥業(yè)有限公司生產(chǎn))5 mg/次,口服,3次/d;術(shù)后予以注射用尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn))2 mg/h,靜脈滴注,根據(jù)患者癥狀適當(dāng)增減劑量,連續(xù)用藥3 d,之后按5 mg/次,3次/d繼續(xù)口服尼可地爾片?；颊呔掷m(xù)治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 TIMI血流分級(jí):術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月,經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查評(píng)價(jià)患者TIMI血流分級(jí)情況,0級(jí):病變部位無(wú)造影劑通過(guò);Ⅰ級(jí):血管充盈但不完全;Ⅱ級(jí):造影劑通過(guò)病變血管,病變血管充盈,臨近血管速度減慢;Ⅲ級(jí):造影劑通過(guò)病變血管且充盈完全[6]。

1.4.2 心肌微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo):患者均于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月予以冠狀動(dòng)脈造影檢查,比較2組患者心肌微循環(huán)情況,包括左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠脈(RCA)校正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC)。

1.4.3 心功能指標(biāo):分別于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月采用心臟彩色超聲測(cè)定患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮期末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.4.4 心肌損傷標(biāo)志物:分別于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月抽取患者空腹肘靜脈血4 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

1.4.5 不良反應(yīng):記錄并比較2組用藥期間胃腸道反應(yīng)、心悸、頭暈頭脹等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 TIMI血流分級(jí)比較 觀察組術(shù)后1個(gè)月TIMI血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組(u=2.338,P=0.019),見(jiàn)表1。

2.2 心肌微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 術(shù)前,2組LAD、LCX、RCA的cTFC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個(gè)月,2組LAD、LCX、RCA的cTFC均較術(shù)前減小,且觀察組小于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組手術(shù)前后心肌微循環(huán)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.3 心功能指標(biāo)比較 術(shù)前,2組LVEF、LVESD、LVEDD比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個(gè)月,2組LVEF高于術(shù)前,LVESD、LVEDD小于術(shù)前,且觀察組LVEF高于對(duì)照組,LVESD、LVEDD小于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組手術(shù)前后心功能指標(biāo)比較

2.4 心肌損傷標(biāo)志物比較 術(shù)前,2組血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個(gè)月,2組血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平低于術(shù)前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組手術(shù)前后心肌損傷標(biāo)志物比較

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心悸各1例,頭暈頭脹3例,總發(fā)生率為14.71%(5/34);

對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心悸、頭暈頭脹各1例,總發(fā)生率為8.82%(3/34)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.142,P=0.707)。

3 討 論

CABG是冠心病血運(yùn)重建的重要手段,但部分患者存在心肌損傷,不利于預(yù)后,其可能與動(dòng)脈粥樣物質(zhì)下游栓塞或冠狀動(dòng)脈側(cè)支閉塞導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙有關(guān)。加之冠心病患者多合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病,可促進(jìn)心肌損傷物質(zhì)釋放[7]。尼可地爾已被證實(shí)可提高心臟對(duì)缺血損傷的耐受性。一項(xiàng)對(duì)大鼠缺血再灌注的模型研究表明,靜脈注射尼可地爾可減少心肌毛細(xì)血管形態(tài)學(xué)異常情況,防止無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生[8]。在冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者中,口服尼可地爾可降低心臟病病死率[9]。在治療失代償性心力衰竭患者靜脈注射尼可地爾可改善心臟泵功能、心肌微血管循環(huán)。以上研究均表明尼可地爾有利于心肌微循環(huán)恢復(fù)。

TIMI血流分級(jí)最初被用于急性心肌梗死冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓后冠狀動(dòng)脈血流情況的評(píng)估,對(duì)于TIMI血流分級(jí)≤Ⅰ級(jí)患者,其預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高,故改善TIMI血流分級(jí)能使CABG患者獲益。本研究觀察組患者CABG前及術(shù)后均予以尼可地爾治療,結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個(gè)月TIMI血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組,表明尼可地爾有助于改善GABG后患者的冠狀動(dòng)脈血流分級(jí)。心肌微循環(huán)障礙是CABG患者術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象或圍術(shù)期心肌損傷的主要原因之一。本研究結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個(gè)月LAD、LCX、RCA的cTFC均較對(duì)照組小,表明尼可地爾有助于改善CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán)。尼可地爾具有擴(kuò)張血管、開(kāi)放K+-ATP通道,雙重改善心肌缺血的作用,可使細(xì)胞膜去極化,抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流,減少鈣超載,恢復(fù)線粒體功能,并加快三磷酸腺苷的分泌和生成,最大限度地減少心肌缺血損傷,還能通過(guò)抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管、阻力血管等,進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈血流量,改善TIMI血流分級(jí);此外,該藥物還能解除冠狀動(dòng)脈痙攣,增加側(cè)支循環(huán)供血,有利于改善心肌微循環(huán)障礙。一項(xiàng)針對(duì)缺血性心臟病的多中心研究結(jié)果顯示,相較于未接受尼可地爾治療者,接受尼可地爾治療者全因死亡發(fā)生率降低35%[10]。另一項(xiàng)針對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的研究表明,尼可地爾可顯著降低患者的冠心病病死率、非致死性心肌梗死等主要終點(diǎn)事件發(fā)生率[11]。上述研究均間接表明了尼可地爾在改善冠狀動(dòng)脈血流及心肌微循環(huán)中的積極作用。本研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)一步觀察,結(jié)果顯示,2組用藥期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明CABG患者接受尼可地爾治療不會(huì)增加藥物不良反應(yīng),用藥相對(duì)安全,但值得注意的是,對(duì)于合并青光眼、重癥肝功能障礙等患者應(yīng)慎重使用尼可地爾。

CABG后患者cTnI、CK-MB等心肌損傷標(biāo)志物出現(xiàn)異常升高,則不利于患者預(yù)后。cTnI、CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞中,但易受各種因素的影響,NT-proBNP是心肌損傷的特異性標(biāo)志物,能靈敏反映心肌損傷情況[12]。本結(jié)果結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個(gè)月血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平較對(duì)照組低,表明尼可地爾有助于減輕CABG患者術(shù)后心肌損傷。另外,本研究從影像學(xué)方面評(píng)價(jià)患者的心功能,結(jié)果顯示,術(shù)后1個(gè)月觀察組LVEF較對(duì)照組高,LVESD、LVEDD較對(duì)照組小,進(jìn)一步體現(xiàn)了尼可地爾在保護(hù)心功能方面的作用,可能與尼可地爾具有雙重改善心肌缺血的作用有關(guān)。從分子結(jié)構(gòu)上看,尼可地爾具有類(lèi)硝酸酯結(jié)構(gòu)基團(tuán),以煙酰胺為基本骨架,這一特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使該藥物兼具雙重作用,一方面具有類(lèi)硝酸酯擴(kuò)張大冠狀動(dòng)脈,舒張容量血管等作用,一方面具有擴(kuò)張微小冠狀動(dòng)脈,使冠狀動(dòng)脈血流量和血流速度增加的雙重K+通道開(kāi)放作用,以上雙重機(jī)制可產(chǎn)生協(xié)同作用。在藥理作用上,尼可地爾能通過(guò)開(kāi)放K+通道,使血管平滑肌細(xì)胞膜上K+外流增加,引起細(xì)胞膜超極化,超極化又能抑制Ca2+通道,避免Ca2+大量?jī)?nèi)流而舒張血管,使冠狀動(dòng)脈血流供應(yīng)增加,保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述,尼可地爾可有效調(diào)節(jié)CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán),改善心功能,增加血流灌注,減輕心肌損傷,且安全性較高。但本研究納入樣本量相對(duì)較少,且未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察,后期將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以觀察尼可地爾的效用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。