杜容妹,李日光,吳曉

H型高血壓是伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓病,患病率隨著年齡的增長而升高,老年是H型高血壓常見年齡階層,若同型半胱氨酸(Hcy)水平控制不佳較易導(dǎo)致腦血管意外發(fā)生,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。依那普利葉酸片作為臨床常用的復(fù)方制劑,可通過促進(jìn)Hcy甲基化,降低Hcy水平[2]。晨間服藥可降低日間Hcy水平,但受藥物半衰期和時間節(jié)律性的影響,可能會導(dǎo)致其夜間降Hcy效果不明顯,而夜間服藥可避免夜間Hcy水平升高的同時保證晨間Hcy水平穩(wěn)定,此期間服用依那普利葉酸片可能會更有效。基于此,現(xiàn)比較晨起與夜間服用依那普利葉酸片輔助治療老年H型高血壓患者的效果及對Hcy水平的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2022年1月吳川市人民醫(yī)院收治的老年H型高血壓患者200例,按照計(jì)算機(jī)分組法將患者分為夜間組(n=101)和晨間組(n=99),2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已獲取醫(yī)院倫理委員會審批通過,且患者、家屬同意并簽署知情同意書。

表1 夜間組與晨間組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《H型高血壓診斷與治療專家共識》[3]中的H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡>60歲;(3)對本研究所用藥無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性高血壓者;(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;(3)精神狀態(tài)異常者;(4)失訪者。

1.3 治療方法 患者均予以飲食、運(yùn)動、戒煙限酒等基礎(chǔ)干預(yù)。在此基礎(chǔ)上,夜間組于夜間(19:00～20:00)服用馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:馬來酸依那普利10 mg,葉酸0.8 mg),晨間組于晨間(7:00～8:00)服用,均為1片/次,持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)Hcy水平:于治療前、治療6個月后抽取患者晨起空腹靜脈血2 ml,以3 500 r/min離心10 min,分離取血漿,采用熒光偏振免疫檢測法測定血漿Hcy水平。(2)血管內(nèi)皮功能指標(biāo):于治療前、治療6個月后抽取患者空腹靜脈血3 ml,常規(guī)分離血清,使用多功能酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測內(nèi)皮素-1(ET-1),采用免疫火箭電泳法檢測血管性假血友病因子(VWF)抗原,采用放射免疫法檢測一氧化氮(NO);采用彩色超聲診斷儀檢測血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能(FMD)。(3)24 h動態(tài)血壓變化情況:分別于治療前、治療6個月后采用動態(tài)血壓檢測儀監(jiān)測患者白晝平均收縮壓(dSBP)、白晝平均舒張壓(dDBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)及24 h收縮壓(SBP)、24 h舒張壓(DBP),由專業(yè)人士進(jìn)行佩戴,7:00～22:00期間每30 min一次,其他時間為每1 h一次。(4)不良反應(yīng):治療期間統(tǒng)計(jì)2組患者惡心干嘔、頭暈乏力、低血壓等發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]治療6個月后,患者SBP、DBP分別下降30 mmHg、10 mmHg以上為顯效;患者SBP、DBP分別下降20 mmHg、10 mmHg以上為有效;患者SBP、DBP無明顯變化或升高為無效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 夜間組與晨間組總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(92.08% vs. 90.91%,χ2=0.088,P=0.767),見表2。

2.2 血漿Hcy水平比較 治療前,夜間組血漿Hcy水平為(17.61±3.21)μmol/L,晨間組為(17.74±3.25)μmol/L,組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.285,P=0.776);治療6個月后,夜間組、晨間組血漿Hcy水平分別為(11.29±3.71)μmol/L、(16.26±2.33)μmol/L,分別低于治療前(t/P=12.947/<0.001、3.682/<0.001),且夜間組低于晨間組(t=11.319,P<0.001)。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前及治療6個月后,2組ET-1、VWF抗原、NO、FMD比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個月后,2組ET-1、VWF抗原、NO、FMD低于治療前(P<0.01),見表3。

表3 夜間組與晨間組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 24 h動態(tài)血壓比較 治療前及治療6個月后,2組dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及24 hSBP、24 hDBP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個月后,2組dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及24 hSBP、24 hDBP低于治療前(P<0.01),見表4。

表4 夜間組與晨間組治療前后24 h動態(tài)血壓比較

2.5 不良反應(yīng)比較 夜間組不良反應(yīng)總發(fā)生率與晨間組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.93% vs. 9.09%,χ2=0.317,P=0.573),見表5。

表5 夜間組與晨間組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

H型高血壓是導(dǎo)致腦血管意外發(fā)生的重要危險因素,而老年患者多因腎功能減退,腎臟排泄減少,導(dǎo)致Hcy水平升高,進(jìn)而增加H型高血壓患病率[5]。依那普利葉酸片具有降血壓和降低Hcy水平的綜合作用,該藥具有時間節(jié)律性,于晨間服用雖可在一定程度上避免日間Hcy水平升高,但因其半衰期較短,無法作用于夜間高同型半胱氨酸血癥[6],而夜間服用不受藥物半衰期的影響,可能會在一定程度上彌補(bǔ)晨間用藥的缺陷。因此,合理的選擇用藥時間是關(guān)鍵。

24 h動態(tài)血壓可評估患者血壓變化及是否存在短時變異,是監(jiān)測高血壓的重要參考指標(biāo)[7]。血壓異常變化可導(dǎo)致機(jī)體釋放大量的二硫化物及氧自由基,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[8]。徐秀良等[9]研究表明,血壓控制效果與高血壓分級相關(guān),與藥物服用時間并無顯著性關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示,夜間組與晨間組總有效率比較無差異,且2組治療6個月后ET-1、VWF抗原、NO、FMD及dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均優(yōu)于治療前,但2組組間比較無差異,表明晨間、夜間服用依那普利葉酸片均可有效糾正異常血壓節(jié)律,改善血管內(nèi)皮功能,但與服藥時間無較大關(guān)聯(lián),可能原因?yàn)樵谒吲c清醒、休息與運(yùn)動更替期間,血壓會呈現(xiàn)“兩峰一谷”性節(jié)律波動,在2:00～3:00(凌晨)后血壓開始上升,6:00起床活動后驟升,8:00～10:00形成第1個高峰,16:00～18:00為第2個高峰,該高峰時段正處于工作最緊張時刻,神經(jīng)系統(tǒng)在此期間易被快速激活,導(dǎo)致血壓上升,易發(fā)生不良心血管事件[10]。依那普利葉酸片所含有的依那普利對腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)具有抑制作用,可通過加速血液流動改善血管外周循環(huán),以降低血壓水平;葉酸作為一種水溶性維生素,可直接作用于蛋氨酸循環(huán),抑制纖溶酶原激活物表達(dá),改善血管舒縮功能,以阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而改善血管內(nèi)皮異常狀態(tài),且該藥服用后2～3 h內(nèi)起效,6～8 h后藥效發(fā)揮至最大作用,可維持11 h[11-12]。于晨、夜間服藥,皆處于藥物半衰期內(nèi),可降低患者血壓高峰,保持血壓平穩(wěn)。此外,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示不同時間服用依那普利葉酸片出現(xiàn)的不良反應(yīng)無差異,與劉靜等[13]研究結(jié)果一致。

Hcy屬于一種含硫氨基酸,主要是由氨基酸代謝產(chǎn)生,其代謝受多種因素的影響,在血漿Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸途徑中,其甲基供體是5-甲基四氫葉酸,而5-甲基四氫葉酸是由葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化而成,其水平升高會增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險[14]。Kameda等[15]研究表明,降壓藥的服藥時間具有時間節(jié)律性,不同時間點(diǎn)的Hcy水平也不盡相同。本研究結(jié)果顯示,夜間組治療6個月后血漿Hcy水平低于晨間組,表明夜間服用依那普利葉酸片更能夠降低血漿Hcy水平,可能原因?yàn)槔夏昊颊逪cy水平波動無節(jié)律性,部分患者受睡眠的影響,2:00～3:00(凌晨)易出現(xiàn)Hcy水平異常升高,導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基大量生成,造成血管內(nèi)皮功能損傷,致使夜間心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加[16]。依那普利葉酸片可通過促進(jìn)Hcy甲基化,對半胱氨酸進(jìn)行合成,具有降低Hcy水平的作用[17],且該藥半衰期為11 h,晨間服藥藥效不能兼顧夜間高Hcy水平,而夜間于19:00～20:00進(jìn)行服藥,6～8 h血藥濃度達(dá)到最大值,可有效避免患者夜間Hcy水平升高[18]。

綜上所述,晨間、夜間服用依那普利葉酸片治療老年H型高血壓患者的療效相當(dāng),均可有效調(diào)節(jié)其24 h異常血壓變化,改善血管內(nèi)皮功能,但夜間服用在降低Hcy水平上效果更佳,且不增加不良反應(yīng)。但本研究納入樣本量較少,且僅納入老年患者這一特殊人群,可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚,今后還需進(jìn)一步開展多中心研究來闡明晨、夜間服用依那普利葉酸片對機(jī)體的影響,以指導(dǎo)臨床高血壓的治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。