汪 勇,劉 燕,彭麗莎,簡(jiǎn) 薇,張燕華,王 楓

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科,云南 昆明 650032)

根據(jù)2020年發(fā)布的國(guó)家癌癥中心收集的2015年中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡情況資料,我國(guó)結(jié)直腸癌死亡率排在所有惡性腫瘤死亡率第5位,且死亡年齡有年輕化趨勢(shì)[1]。由于結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯,難以發(fā)現(xiàn),患者就診時(shí)往往已進(jìn)入晚期[2]。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌,國(guó)內(nèi)外臨床指南均推薦全直腸系膜切除術(shù)(Total Mesorectal Excision TME),多項(xiàng)研究表明單純手術(shù)治療效果有限,手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高。歐洲及北美多項(xiàng)臨床研究提示以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的同期放化療能改善局部進(jìn)展期直腸癌的預(yù)后,目前已成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前治療[3]。新輔助放化療能降低腫瘤分期、提高無(wú)瘤生存率、降低復(fù)發(fā)率,在改善局部進(jìn)展期直腸癌的預(yù)后方面有很大優(yōu)勢(shì)[4]。目前術(shù)前化療主要是氟尿嘧啶類藥物,可使一部分局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者達(dá)到病理完全緩解(Pathologic Complete Remission pCR),本文探討在氟尿嘧啶的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物能是否進(jìn)一步提高pCR率,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究,以2017年10月-2018年6月在本院接受治療的Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者為研究對(duì)象。共入組45例患者,隨機(jī)分為2組,其中治療組22例,男性14 例,女性8例;年齡42～65 歲,中位年齡51 歲;T3期8 例,T4期14例。對(duì)照組23例,其中男性15例,女性8例;年齡39～64歲,中位年齡52歲;T3期10例,T4期13例。所有患者腫瘤距肛緣2～10 cm。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)備案,患者接受治療前均已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)結(jié)腸鏡檢查腫瘤下緣距肛緣≤10 cm,病理組織檢查診斷為直腸腺癌。(2)根據(jù)盆腔MRI成像、腹部CT等相關(guān)檢查依據(jù)AJCC/UICCTNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)進(jìn)行分期,所有入院患者符合臨床Ⅱ～Ⅲ期,其他輔助檢查結(jié)果排外肺、肝臟、骨等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。(3)血常規(guī)、生化指標(biāo)無(wú)異常。(4)Karnofsky體力狀況評(píng)分≧70分。(5)UGT1A1基因表型為6/6或6/7。(6)患者在新輔助放化療后6～10 周接受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤下緣距離肛門大于10cm的高位直腸癌或者結(jié)腸癌。(2)Ⅰ期或者轉(zhuǎn)移性直腸癌。(3)合并貧血、白細(xì)胞降低、血小板降低或者肝腎功能不全。(4)Karnofsky體力狀況評(píng)分<70分。(5)UGT1A1基因表型為7/7。(6)合并嚴(yán)重的危及生命的系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 新輔助放化療治療方法

新輔助放療[指在實(shí)施治療方法(如手術(shù)或化療)前所做的放療]:放療采用螺旋斷層放療(Tomotherapy,TOMO)設(shè)備治療。靶區(qū)勾畫:依據(jù)美國(guó)放療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)直腸癌靶區(qū)勾畫指南,靶區(qū)上界為L(zhǎng)5 椎體下緣,下界為腫瘤下緣3 cm,包括骶前軟組織、髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)、直腸系膜區(qū),根據(jù)腫瘤A侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,必要時(shí)包含髂外、腹股溝及髂總淋巴結(jié)區(qū)域。勾畫重要器官:小腸、膀胱、股骨頭,并進(jìn)行限量。盆腔引流區(qū)總劑量50 Gy,2Gy/次,5次/周,持續(xù)放療5 周。

新輔助化療(指在局部實(shí)施治療方法(如手術(shù)或放療)前所做的全身化療):對(duì)照組采用卡培他濱每次825mg/m2,2次/d口服,每周周一至周五。治療組采用伊立替康180mg/m2靜脈滴注,1次/3周,卡培他濱每次825mg/m2,2次/d,每周周一至周五。放化療結(jié)束后2周,2組均行新輔助化療2周期,方案為希羅達(dá)聯(lián)合伊立替康(Xeloda+Irinotecan,XELIRI)。

1.2.2 新輔助放化療不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及處理

新輔助放化療期間,所有患者均每7～10 d復(fù)查血常規(guī)、血生化,并密切觀察放化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況,并按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria,NCI-CTC,4.0版)對(duì)所發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)并做相應(yīng)處理。

1.2.3 手術(shù)方法

2組患者均在放化療結(jié)束后6～10周復(fù)查腸鏡、盆腔MRI、胸部腹部CT等評(píng)估術(shù)前情況,并接受根治性手術(shù)治療,手術(shù)方案包括DIXON/MILES等術(shù)式,具體方案由昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸與疝外科相關(guān)團(tuán)隊(duì)討論制定,并由具有高級(jí)職稱的醫(yī)生主持手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)估:采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(Response Evaluation Criteria Solid Tumors,RECIST 1.1)進(jìn)行臨床評(píng)估,療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease PD)等。術(shù)后標(biāo)本pCR的判定由2名及以上有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估,pCR定義為術(shù)后標(biāo)本多點(diǎn)切片腫瘤完全消退,僅見(jiàn)殘留纖維組織。

2 結(jié)果

2.1 新輔助放化療后的不良反應(yīng)

2組患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉、血液學(xué)不良反應(yīng)等。其中,治療組惡心嘔吐Ⅰ～Ⅱ度7例,Ⅲ度1例,給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。腹瀉其中3例Ⅰ度,2例Ⅱ度,給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),1例Ⅲ度腹瀉,需要停藥及口服洛哌丁胺處理,可堅(jiān)持后續(xù)治療。血液學(xué)不良反應(yīng)均為白細(xì)胞降低,其中Ⅰ度6例、Ⅱ度3例、Ⅲ度3例,給予升白處理后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組惡心嘔吐均為Ⅰ～Ⅱ度,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。腹瀉均為Ⅰ～Ⅱ度,給予調(diào)整飲食及口服蒙脫石散后好轉(zhuǎn)。血液學(xué)不良反應(yīng)均為Ⅰ度白細(xì)胞降低。其他不良反應(yīng)均較輕微,給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。新輔助放化療后,無(wú)不能手術(shù)或死亡患者,見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)對(duì)比

2.2 術(shù)后病理

治療組pCR 8 例(36.4%),對(duì)照組pCR 2例(8.7%),見(jiàn)表2。

表2 病理完全緩解率對(duì)比

3 討論

對(duì)于局部進(jìn)展期中、低位直腸癌,目前全球各大指南均推薦術(shù)前同步放化療聯(lián)合TME手術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)治療手段。美國(guó)放療協(xié)作組的RTOG 0247研究在單藥氟尿嘧啶術(shù)前放化療基礎(chǔ)上加入伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合化療,入組35位患者后發(fā)現(xiàn)毒性較大,患者難以耐受,且伊立替康組毒性可能大于奧沙利鉑組,故伊立替康組將卡培他濱劑量調(diào)整為1200 mg/d/m2,較奧沙利鉑組1650 mg/d/m2降低,隨訪4年發(fā)現(xiàn)伊立替康組的無(wú)病生存期及總生存期(68%、85%)均優(yōu)于奧沙利鉑組(62%、75%)。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)放療、氟尿嘧啶和伊立替康均有胃腸道毒性,相對(duì)單藥聯(lián)合放療更容易引起腹瀉,故建議將每周伊立替康與放療聯(lián)合使用的最大耐受劑量調(diào)整為50～60 mg/m2。這些研究表明放療聯(lián)合伊立替康可能具有較好的應(yīng)用前景,但其不良反應(yīng)如腹瀉及血液毒性限制了其應(yīng)用。目前已有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體UGT1A1編碼的UDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1的多態(tài)性和伊立替康腹瀉發(fā)生關(guān)系密切[5]。

卡培他濱進(jìn)入人體后,體內(nèi)胸腺嘧啶磷酸化酶將其活化,生成具有抗腫瘤活性的氟尿嘧啶。伊立替康可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的生物活性,抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù),并且伊立替康可以上調(diào)TP酶的活性來(lái)加快卡培他濱在腫瘤細(xì)胞中的活性轉(zhuǎn)化,與卡培他濱發(fā)生協(xié)同抗腫瘤作用,進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤活性[6]。放射治療可以損傷癌細(xì)胞的DNA雙鏈,使其斷裂,而癌細(xì)胞對(duì)放射治療最敏感的是有絲分裂期(M期),DNA合成期(S期)對(duì)射線敏感性最差,但伊立替康對(duì)S期癌細(xì)胞比較敏感,有較強(qiáng)的殺滅作用。綜上所述,伊立替康聯(lián)合卡培他濱對(duì)放射治療可能有較強(qiáng)增敏作用[7]。

新輔助治療后直腸腫瘤的退縮降級(jí)是一個(gè)十分重要的預(yù)后指標(biāo),也是臨床實(shí)踐中制定新輔助治療方案的重要依據(jù)。Mas等[8]的文獻(xiàn)回顧匯集了17項(xiàng)不同的研究,共納入了3105例接收術(shù)前放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者,其中484例患者達(dá)到了pCR,進(jìn)一步的隨訪發(fā)現(xiàn),pCR的患者和非pCR患者相比,有更好的5年無(wú)病生存率,pCR患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了46%,表明這類患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存的可能性更大。

本研究應(yīng)用伊立替康、卡培他濱聯(lián)合放療后再聯(lián)合1～2周期XELIRI方案化療的新輔助治療,使治療組患者pCR率達(dá)到36.4%,與對(duì)照組pCR率8.7%相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035),且2組間的不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此,直腸癌的新輔助治療可能有一定積極意義。