劉 超,刁婷婷,李曉非

(1.大理大學公共衛(wèi)生學院,云南 大理 671003;2.昆明市第三人民醫(yī)院云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心,云南 昆明 650041)

非結(jié)核分枝桿菌肺病(non-tuberculosis mycobacterium tuberculosis pulmonary disease,NTMPD)是由非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculosis mycobacteria,NTM)引起的肺部感染性疾病,在NTM感染中最為常見,據(jù)國外研究數(shù)據(jù)顯示NTMPD約占NTM感染所致疾病的70%～80%[1]。NTMPD臨床表現(xiàn)缺乏特異性,影像學檢查與肺結(jié)核以及涂片抗酸染色檢查與結(jié)核病相似,因此常被誤診為肺結(jié)核或耐藥結(jié)核而反復進行治療,從而更易產(chǎn)生耐藥性。近年來,肺結(jié)核發(fā)病率呈下降趨勢[2],NTMPD的發(fā)病率卻呈逐年增高趨勢,耐藥率增高,致病菌種繁多[3],對臨床診斷及治療造成極大的困難。同時NTM的分布存在明顯的地域差異,各地報道的主要致病菌菌種,感染人群分布特點和菌種耐藥特性存在較大差異[4,5]。因此,本文對昆明市第三人民醫(yī)院確診為NTMPD患者的基本情況、感染菌種類型及耐藥情況進行回顧性分析,以期總結(jié)及分享NTMPD的臨床資料,并為臨床診治提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

納入2012年1月-2022年12月在昆明市第三人民醫(yī)院確診為NTMPD的門診及住院患者414例的病歷資料,通過電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學資料(性別、年齡、地區(qū)、職業(yè)、既往病史)、菌種鑒定結(jié)果(以基因芯片檢測結(jié)果為準),NTM藥物敏感情況納入2020年-2022年在進行過微量肉湯稀釋法檢測藥物敏感性的NTMPD患者,收集耐藥結(jié)果,對以上收集信息比較分析進行回顧性研究。

1.2 研究方法

按照《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》中NTMPD診斷標準篩選確診NTMPD患者臨床資料。納入標準:(1)具有呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)全身性癥狀,經(jīng)胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)肺部空洞性陰影等表現(xiàn);(2)痰標本NTM培養(yǎng)檢測2次陽性為同一致病菌和(或)NTM分子生物學檢測1次陽性;(3)支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學檢測1次陽性。排除標準:(1)疑似但不能確診為NTMPD;(2)肺外NTM感染;(3)缺乏完整臨床資料;(4)缺乏明確實驗室檢查數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計分析

根據(jù)收集到的病例信息,采用Excel統(tǒng)計分析,計數(shù)資料使用“百分率或構(gòu)成比(%)”描述。

2 結(jié)果

2.1 NTM感染及菌種分布情況

2012年1月-2022年12月,確診NTMPD患者共414例,其中鳥分枝桿菌感染156例(37.68%),胞內(nèi)分枝桿菌感染64例(15.46%),膿腫分枝桿菌感染46例(11.11%),龜分枝桿菌感染43例(10.39%),戈登分枝桿菌感染32例(7.73%),偶發(fā)豬分枝桿菌28例(6.76%),堪薩斯分枝桿菌感染26例(6.28%),蟾蜍分枝桿菌7例(1.69%),淺黃分枝桿菌感染4例,恥垢分枝桿菌2例、福西亞分枝桿菌、次要分枝桿菌、猿猴分枝桿菌、哥倫比亞分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、金色分枝桿菌各1例。菌種年份分布見圖1。

圖1 各類型菌種年度分布情況

2.2 NTM感染患者一般情況

2012年1月-2022年12月就診的NTM感染者中,男性占比為59.18%(245/414),女性占比為40.82%(169/414),40～65歲的中老年人群占比為52.90%,是NTM感染的感染高峰人群,各年齡段男性發(fā)病率均高于女性;農(nóng)村地區(qū)和農(nóng)民NTMPD比例高于其他地區(qū)和職業(yè);在收集的確診患者中,合并HIV感染患者150例(36.23%),有肺結(jié)核既往病史患者144例(34.75%),合并支氣管擴張患者67例(16.18%),合并慢性阻塞性肺疾病患者59例(14.25%),合并糖尿病和支氣管哮喘患者分別占3.14%及0.97%,同時合并2種及以上感染患者10例(2.42%)。NTMPD患者一般情況分析,見表1。

2.3 NTM耐藥特性分析

2020年-2022年有明確藥敏試驗結(jié)果的NTM感染患者共145例,其中2020年29例,2021年38例,2022年78例,總體耐藥情況及耐藥率變化見表2、圖2。

表2 2020～2022年NTM耐藥情況

圖2 2020～2022年NTM總體耐藥率變化

表2、表3、圖2注:RFP利福平 EMB乙胺丁醇 AMK阿米卡星 CLA克林霉素 RFB利福布丁MIN米諾環(huán)素 LZ利奈唑胺 DOX多西環(huán)素 TBM妥布霉素 IM亞胺/西司 GAT加替沙星 SMZ磺胺甲唑 CFX頭孢西丁 AZI阿奇霉素。

表3 113例NTM藥敏情況

本研究顯示鳥分枝桿菌對米諾環(huán)素、多西環(huán)素、亞胺/西司、頭孢西丁耐藥率較高均超過了40%;胞內(nèi)分枝桿菌對乙胺丁醇、阿奇霉素、頭孢西丁等8種抗菌藥物耐藥率超過了40%;龜分枝桿菌除對阿米卡星、莫西沙星、利奈唑胺較敏感外,對其他抗菌藥物均表現(xiàn)出較高耐藥性。其他菌種藥敏試驗結(jié)果較少未納入分析,耐藥情況見表3。

3 討論

近年來,不同國家和地區(qū)NTMPD發(fā)病率在逐年提高[6],不同地區(qū)的NTMPD流行病學資料也有顯著差異[5]。據(jù)研究顯示在我國南部潮濕炎熱地區(qū)和沿海地區(qū)NTM感染更為常見[7],廣州地區(qū)以鳥-胞內(nèi)分枝桿菌和龜-膿腫分枝桿菌流行為主[8],福建省則以胞內(nèi)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌為主要流行菌種[9],西南部主要流行菌種與東南部基本一致,如重慶地區(qū)以膿腫分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌為主[10]。本研究結(jié)果顯示:云南地區(qū)NTMPD患者確診患者呈逐年上升趨勢,菌種主要以鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、龜分枝桿菌以及膿腫分枝桿菌為主,其中鳥分枝桿菌在各年份均占較高比例,這與以往研究結(jié)果基本一致[11]。近五年來不同類型菌種感染導致的NTMPD逐漸增多,同時不同菌種對藥物敏感性有較大差異,因此盡快進行菌種鑒定對于NTM病的治療有重要指導意義。

NTMPD在各年齡段均可發(fā)病[12],不同地區(qū)有較大差異性,如美國NTMPD患者以女性為主[13],本研究顯示各年齡段男性NTM發(fā)病率均高于女性,這可能與本地區(qū)男性吸煙比例較高有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)NTM感染主要為40～65歲的中老年人,且主要來自農(nóng)村地區(qū),與陶學芳等[14]的研究一致,楊栗坤等[15]的研究顯示,有基礎肺部疾病如患有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結(jié)核等的人群更易患NTMPD,同時免疫缺陷患者與NTMPD發(fā)病有較強相關(guān)性,但目前相關(guān)機制研究尚不充分[16]。本研究結(jié)果中,納入臨床資料來自于傳染病醫(yī)院,有肺結(jié)核既往史和免疫缺陷患者占有較高比例,合并有支氣管擴張和慢性阻塞性肺疾病患者所占比例偏低。

隨著NTMPD發(fā)病率逐年增高,全球NTM耐藥率也呈逐漸上升趨勢[17],本研究顯示2020-2022年NTM對各類抗菌藥物整體耐藥率呈小幅減少趨勢,這可能與菌種鑒定和藥敏試驗方法逐漸成熟以及臨床醫(yī)生對NTM感染更加重視,合理使用抗菌藥物有關(guān)。值得注意的是,乙胺丁醇、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、亞胺西司和磺胺甲唑等抗菌藥物耐藥率仍處于較高水平,有學者指出乙胺丁醇是抗NTM最常用的藥物之一,但容易發(fā)生耐藥[18],因此在NTM感染患者的治療中,監(jiān)測藥物敏感情況有一定的必要性。李紅玲等[19]研究發(fā)現(xiàn)龜/膿腫分枝桿菌對異煙肼、利福平、鏈霉素等抗菌藥物耐藥率達到了100%,對阿米卡星、利奈唑胺等8種抗菌藥物耐藥率也超過了70%,本研究顯示龜分枝桿菌對較多藥物都有較高的耐藥率,如乙胺丁醇、米諾環(huán)素、妥布霉素等7種抗菌藥物均有70%以上的耐藥率,有研究指出莫西沙星作為聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核方案對結(jié)核病患者治療效果較好[20],本研究發(fā)僅胞內(nèi)分枝桿菌對莫西沙星敏感性較好,其他菌種則呈現(xiàn)不同程度的耐藥性,因此及時確定感染類型及耐藥情況對臨床治療有重要意義。本研究作為回顧性研究局限性包括:(1)選取病例資料集中在云南地區(qū),主要反應了云南地區(qū)的NTM的流行趨勢及菌種分布情況;(2)存在部分研究資料缺失,可能會造成偏倚;(3)進行藥敏試驗藥物種類有待增加。

綜上所述,云南地區(qū)非結(jié)核分枝桿菌肺病感染主要菌株為鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、龜分枝桿菌以及膿腫分枝桿菌,對于有肺結(jié)核既往史、免疫缺陷等高危因素的患者出現(xiàn)結(jié)核類似臨床癥狀,尤其中老年患者應當注意排除非結(jié)核分枝桿菌感染。同時疑似非結(jié)核分枝桿菌感染患者應盡快進行菌種鑒定及藥敏試驗以更好地指導臨床用藥,避免菌株耐藥情況發(fā)生。