王瑩,陳立新,管志偉,林楊楊,李欽峰

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是兒童最常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病,以劇烈瘙癢、皮膚干燥和濕疹樣皮疹為特征,外用藥物是治療兒童AD的主要手段?？肆⑴鹆_軟膏是一類新型外用治療藥物,屬于PDE-4抑制劑,可調(diào)節(jié)多種免疫和炎癥途徑,減少炎癥因子釋放,改善脫屑、苔蘚樣變及瘙癢等癥狀及體征[1]。研究顯示[2],克立硼羅軟膏可有效緩解成人及兒童AD的臨床癥狀,且耐受性良好,但常出現(xiàn)應(yīng)用部位疼痛、燒灼感等不良事件。國內(nèi)外指南均認(rèn)為功效性潤膚劑可減弱外源性因素的刺激[3-4],本研究擬通過自身對照,觀察克立硼羅軟膏聯(lián)合舒緩保濕修護(hù)霜治療兒童輕中度特應(yīng)性皮炎的臨床療效,并進(jìn)行安全性評估,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1研究對象 收集2022年11月—2023年4月就診于本院皮膚科門診的輕中度特應(yīng)性皮炎患兒共50例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合Williams診斷標(biāo)準(zhǔn);②15分

1.2分組及研究設(shè)計(jì) 招募輕中度AD患兒50例,采用前瞻性自身對照研究,身體左右兩側(cè)對稱部位分別作為對照組和治療組。對照組(左側(cè))皮損處單獨(dú)外用克立硼羅軟膏(輝瑞投資有限公司,國藥準(zhǔn)字 HJ20200022,規(guī)格:30 g∶0.6 g),2 次/d;治療組(右側(cè))皮損處先局部足量外涂禾零舒緩保濕修護(hù)霜[禾零醫(yī)藥(廣州)有限公司,化妝品生產(chǎn)許可證編號:粵妝20160558,規(guī)格150 g],再外涂克立硼羅軟膏治療,2 次/d,兩組均治療14 d。分別于治療當(dāng)天、7 d、14 d,由同一位醫(yī)生在相同的充足自然光線條件下評估并記錄皮損情況并進(jìn)行評分,包括瘙癢、紅斑及皮損干燥改善程度等,并記錄不良反應(yīng)。

1.3療效評價(jià) 療效評價(jià)分為主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。評估主要指標(biāo)[5]:療效指標(biāo)包括皮膚紅斑、丘疹及浸潤肥厚程度,皮膚干燥程度,每項(xiàng)指標(biāo)采用 4 級評分法進(jìn)行評估,按無、輕、中、重度分別計(jì)0～3分。皮膚紅斑程度評分:無紅斑0分,輕度紅斑1分,中度紅斑2分,重度紅斑3分;丘疹、浸潤肥厚評分:無丘疹、浸潤肥厚為0分,<3個(gè)丘疹/cm2、輕度肥厚1分,3～6個(gè)丘疹/cm2、中度肥厚2分,>6個(gè)/cm2、重度肥厚3分;皮膚干燥程度評分:光滑、無明顯脫屑0分,輕微干燥1分,中度干燥2分,重度干燥3分。各項(xiàng)臨床癥狀評分之和為疾病的總積分,用藥后以療效指數(shù)作為評定依據(jù),癥狀積分下降指數(shù)(SSRI)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。痊愈:SSRI≥90%,癥狀和體征消失;顯效:60%≤SSRI<90%,皮損明顯消退,癥狀明顯減輕;好轉(zhuǎn):20%≤SSRI<60%,皮損和癥狀輕度減輕;無效:SSRI<20%,皮損和癥狀無明顯改善。有效率= (痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。次要療效評估包括以下兩個(gè)方面:①皮膚瘙癢程度,按RNS峰值瘙癢數(shù)字評價(jià)量表評分,按照從0～10的等級,其中0表示“無瘙癢”,10表示“極度瘙癢”;②安全性評估,記錄對照組和治療組治療期間出現(xiàn)的不良事件,包括局部疼痛、灼熱、感覺異常、局部感染等。

2 結(jié)果

2.1治療情況 本研究共納入2～12歲輕中度AD患兒50例,年齡6～12歲,治療過程中因各原因退出試驗(yàn)或失訪者7例,脫落率為14%;完成試驗(yàn)并納入分析43例,男23例,女20例;平均年齡(7.42±2.13)歲。

2.2臨床療效評價(jià) 治療7 d,治療組及對照組皮損部位紅斑面積較前減小且顏色減輕,丘疹及浸潤肥厚程度、干燥程度均緩解,癥狀評分較前下降,與入組當(dāng)天對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d,治療組及對照組紅斑、丘疹、浸潤肥厚程度及干燥程度較治療前均明顯改善,癥狀評分進(jìn)一步降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。治療7 d后治療組有效率為21%,對照組為9%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療14 d后治療組有效率為41%,對照組為26%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組有效率優(yōu)于對照組,見表2。

表1 治療組和對照組皮膚部位癥狀評分

表2 治療組和對照組療效對比 例(%)

2.3皮膚瘙癢程度評價(jià) 治療7 d、14 d,治療組與對照組瘙癢程度均較前明顯緩解,RNS瘙癢程度評分較前降低,治療14 d治療組評分低于對照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 治療組和對照組瘙癢程度的改變

2.4安全性評估 對照組5例出現(xiàn)局部刺痛,3例出現(xiàn)灼熱,1例感覺異常,不良反應(yīng)發(fā)生率為20.93%;治療組2例出現(xiàn)局部刺痛,1例出現(xiàn)灼熱,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%,治療組不良事件發(fā)生率顯著低于對照組 (P<0.05);入組患者均無明顯局部感染及嚴(yán)重不良事件出現(xiàn),上述不良反應(yīng)均隨用藥時(shí)間的延長而逐漸適應(yīng)緩解,見表4。

表4 治療組和對照組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

兒童特應(yīng)性皮炎發(fā)病率約為20%,明顯高于成人,且呈逐年上升趨勢。國內(nèi)外治療指南均認(rèn)為AD治療的主要原則是修復(fù)皮膚屏障功能、抑制炎癥、緩解瘙癢。潤膚劑是AD治療的基礎(chǔ),有助于恢復(fù)皮膚屏障;外用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids,TCS)和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors, TCI) 是AD治療的一、二線藥物,可有效抑制局部炎癥,減輕臨床癥狀。但TCS和TCI的使用受到潛在的局部和全身不良反應(yīng)及黑框警告的限制[6]。隨著對發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入,針對AD發(fā)病過程中特定炎癥因子的小分子靶向抑制劑(如PDE-4)已開始應(yīng)用于AD的臨床治療。

克立硼羅軟膏是一種小分子硼基選擇性PDE-4抑制劑,具有良好的皮膚滲透性,能快速穿透表皮到達(dá)炎癥部位,通過靶向抑制PDE-4,增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,顯著改善AD臨床癥狀和體征[7]。2020年我國批準(zhǔn)其用于2歲及以上輕中度AD的治療,同年美國FDA將其適應(yīng)癥擴(kuò)大至3個(gè)月及以上患兒。大量臨床研究證實(shí)其可改善AD患者整體疾病嚴(yán)重程度,且安全性良好,無嚴(yán)重不良事件[8]。本研究發(fā)現(xiàn),治療7 d、14 d,對照組(單用克立硼羅軟膏)紅斑面積變小,顏色減輕,丘疹、皮損浸潤肥厚及干燥程度緩解,癥狀評分較治療前明顯下降,RNS瘙癢程度評分較前降低,與既往研究一致[9-11]。提示克立硼羅軟膏可有效緩解患兒癥狀及體征,可用于兒童輕中度AD的治療。治療組在外用克立硼羅軟膏的同時(shí)聯(lián)合外用禾零舒緩保濕修護(hù)霜,其癥狀評分及RNS瘙癢評分較對照組降低更顯著,治療有效率更高,證明禾零舒緩保濕修護(hù)霜與克立硼羅軟膏聯(lián)用可更好的改善AD的臨床癥狀及體征,提高治療效果。分析其原因,筆者認(rèn)為可能與禾零舒緩保濕修護(hù)霜中牛油果樹果脂提取物和脹果甘草提取物的抗炎作用有關(guān);前者可顯著抑制白介素1-α,發(fā)揮抗炎和抗組胺的作用[12];后者其活性成分為甘草查爾酮A[13],屬于一種PDE-4抑制劑,可抑制IL-1β、IL-6等多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放,與克立硼羅軟膏聯(lián)用,有效降低促炎癥細(xì)胞因子釋放,加強(qiáng)其抗炎效果。

特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病,因皮損區(qū)皮膚屏障功能障礙,常存在耐受性降低、敏感性增高等問題,局部治療中常出現(xiàn)局部刺痛、燒灼感等不良事件。美國皮膚病學(xué)會(AAD)、美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會(AAAAI)和歐洲皮膚病學(xué)和性病學(xué)會(EADV)均將潤膚劑的使用納入AD基礎(chǔ)治療計(jì)劃,以修復(fù)皮膚屏障、減少刺激、緩解臨床癥狀[4]。既往研究表明[14],克立硼羅軟膏最常見的不良事件是應(yīng)用部位疼痛、灼熱和刺痛等反應(yīng)。本研究中對照組單用克立硼羅軟膏治療,5例出現(xiàn)局部疼痛,3例出現(xiàn)灼熱,1例感覺異常,不良反應(yīng)發(fā)生率為20.93%;治療側(cè)與禾零舒緩保濕修護(hù)霜聯(lián)用,2例出現(xiàn)局部疼痛,1例出現(xiàn)灼熱,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。提示克立硼羅軟膏與禾零舒緩保濕修護(hù)霜聯(lián)合治療AD,可有效降低皮膚的敏感性,減少局部刺激,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。分析其機(jī)制,可能與禾零舒緩保濕修護(hù)霜成分中內(nèi)含4-叔丁基環(huán)己醇有關(guān),其作為瞬時(shí)感受器電位辣椒素受體1型(TRPV1)拮抗劑,可降低皮膚的敏感性[15],牛油果樹果脂提取物可修復(fù)皮膚屏障,二者協(xié)同增強(qiáng)皮膚耐受性,進(jìn)而降低克立硼羅軟膏治療中的刺激反應(yīng)。

本研究證實(shí),克立硼羅軟膏可有效改善臨床癥狀,療效確定,是輕中度AD的一種新穎且安全的治療選擇;相較于單用克立硼羅軟膏,與禾零舒緩保濕修護(hù)霜聯(lián)用為更優(yōu)方案,在提高療效的同時(shí),可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。筆者采用了自身對照的研究設(shè)計(jì)方案,排除了年齡、性別、病情不同等個(gè)體差異的影響,最大程度避免了統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。本研究為小樣本的前瞻性研究,未涉及AD復(fù)發(fā)率的統(tǒng)計(jì),故對于克立硼羅軟膏聯(lián)合禾零舒緩保濕修護(hù)霜治療兒童輕中度AD仍需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本、長時(shí)間的研究。