陳 紅， 胡文彬，2

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）是一種罕見遺傳性疾病，與ATP7B 基因的突變有關(guān)，該疾病的特征是銅離子在體內(nèi)沉積過多，主要累及基底節(jié)區(qū)［1，2］。當(dāng)銅離子在大腦內(nèi)沉積過多引起大腦高級中樞損害時，HLD患者尤其是腦型患者可以出現(xiàn)焦慮、抑郁等各種心理障礙及精神癥狀［3，4］，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未能完全明確。海馬位于大腦顳葉內(nèi)側(cè)，與焦慮、抑郁的發(fā)生密切相關(guān)［5，6］。有研究證實腦型HLD 患者存在明顯海馬萎縮［7］，但是，海馬體由多個亞區(qū)組成，各亞區(qū)損傷特點(diǎn)及其與臨床表現(xiàn)的關(guān)系還不清楚。MRI 是診斷HLD 的重要工具，所有腦型HLD 患者均可觀察到MRI 異常信號［8，9］，無論是否存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，都可能發(fā)生腦部病變［10］。本研究應(yīng)用T1像，分析HLD 患者與對照組之間的海馬亞區(qū)體積差異，評估HLD患者海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院2022 年2 月-9 月HLD 患者45例，招募健康對照組30例。收集所有參與者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) HLD 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HLD 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2003 年萊比錫國際會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，總分均≥4［11］；（2）自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重精神障或其他嚴(yán)重疾患無法配合；（2）處于妊娠期或者是哺乳期的婦女；（3）其他原因無法進(jìn)行頭部磁共振掃描。健康對照組為均無視力、語言、認(rèn)知障礙；無精神病或精神疾病史的健康人。所述工作符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會（赫爾辛基宣言）的實驗倫理準(zhǔn)則。本研究方案得到了中國合肥安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.3 MRI 數(shù)據(jù)采集及海馬亞區(qū)體積計算 所有圖像在西門子掃描儀上獲得，設(shè)備序列號：179418。掃描參數(shù)：重復(fù)時間（TR）=2 200 ms；回波時間（TE）=3.31 ms；翻轉(zhuǎn)角度=12；面內(nèi)矩陣尺寸=240×240；切片=140；視野（FOV）=250 mm；體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，無層間隙。切片厚度=1 mm。掃描時間3分44秒。

FreeSurfer 7.2（http：//surfer. nmr. mgh. harvard.edu/）手動將海馬分割為頭、體、尾3 個亞區(qū)，同時估算顱內(nèi)總體積。

1.4 焦慮、抑郁評分 采用漢密爾頓焦慮（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評估HLD 患者焦慮情緒，總分≤7 分，無焦慮癥狀；＞7 分，可能有焦慮；＞14分，肯定有焦慮；＞21分，肯定有明顯焦慮；＞29分，可能為嚴(yán)重焦慮。采用漢密爾頓抑郁（Hamilton Depression Scale，HAMD）評估HLD 患者抑郁情緒，輕度抑郁：HAMD17 項評分＞7 分，≤17 分；中度抑郁：HAMD17 項評分＞17 分，≤24 分；重度抑郁：HAMD17項評分＞24分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的資料用（±s）表示，χ2檢驗分析性別，單因素方差分析檢驗組間年齡、BMI。協(xié)方差分析比較組間的海馬亞區(qū)體積（性別、年齡、BMI、顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量控制對結(jié)果的潛在影響）。配對t檢驗比較HLD 患者左右兩側(cè)海馬體積差異，偏相關(guān)分析（以性別、年齡、BMI 為控制變量）分析HLD 患者的海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD 評分之間的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HLD 患者及健康對照組的一般資料 累計納入HLD 患者45 例，健康對照組30 例，組間性別、年齡、BMI均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組參與者的一般資料

2.2 海馬亞區(qū)體積差異 與對照組相比，HLD患者雙側(cè)海馬頭、體、尾體積均縮小，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。除海馬體外，HLD 患者右側(cè)的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側(cè)（P＜0.05）（見表3）。

表2 組間左右兩側(cè)海馬亞區(qū)體積比較（±s）

表2 組間左右兩側(cè)海馬亞區(qū)體積比較（±s）

注：*P＜0.05。

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表3 HLD患者左右兩側(cè)海馬體積比較（±s）

表3 HLD患者左右兩側(cè)海馬體積比較（±s）

注：*P＜0.05。

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2.3 偏相關(guān)分析 左側(cè)海馬頭（r=-0.256，P=0.047）與HAMA 評分負(fù)相關(guān)；左側(cè)海馬頭（r=-0.267，P=0.037）、尾（r=-0.017，P=0.037），右側(cè)海馬頭（r=0.331，P=0.009）、體（r=-0.265，P=0.039），與HAMD評分負(fù)相關(guān)（見表4）。

表4 HLD患者左右兩側(cè)海馬亞區(qū)與焦慮、抑郁得分的相關(guān)性

3 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃允俏挥谌巳旧w13 q14.3 的P 型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶基因突變所致的常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾?。?2］。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唧w內(nèi)的銅離子主要沉積在大腦基底節(jié)區(qū)，以殼核和尾狀核頭部最常見，常伴有腦萎縮［13，14］。海馬位于大腦顳葉的內(nèi)側(cè)面，是邊緣系統(tǒng)一部分，由多個亞區(qū)組成，與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)。HLD 患者普遍存在焦慮、抑郁等精神障礙［15］。這些臨床表現(xiàn)與海馬體積的變化密不可分。本研究比較HLD患者與健康對照組之間的海馬亞區(qū)體積，明確HLD患者的海馬損傷特點(diǎn)，并分析了海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分之間的相關(guān)性。

各亞區(qū)體積比較結(jié)果顯示，除海馬體外，HLD患者右側(cè)的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側(cè)，可以認(rèn)為在HLD疾病發(fā)展的過程中，海馬損傷主要集中在左側(cè)。HLD患者左右側(cè)海馬亞區(qū)都明顯萎縮，海馬雙側(cè)結(jié)構(gòu)不對稱與大腦半球的不對稱有關(guān)［16］，HLD患者雙側(cè)海馬亞區(qū)體積明顯萎縮可能與銅離子在大腦的沉積造成神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān)［17］。

相關(guān)性研究結(jié)果顯示，HLD 患者左右兩側(cè)海馬都存在亞區(qū)與焦慮、抑郁評分呈負(fù)相關(guān)，海馬亞區(qū)體積縮小越厲害患者焦慮抑郁程度更嚴(yán)重。HLD患者左右兩側(cè)頭部體積與HAMA、HAMD 評分呈負(fù)相關(guān)。海馬通過杏仁核-海馬神經(jīng)環(huán)路參與抑郁癥的發(fā)生［18］。研究證實，海馬頭部體積減少與抑郁的增加有關(guān)［19］。唐靜等［20］發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的大鼠海馬亞區(qū)的少突膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)量降低。湯艷清［21］發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者的海馬與前額葉腦區(qū)的功能鏈接明顯降低。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)海馬的功能及微觀結(jié)構(gòu)都具有遺傳性［22］。及時發(fā)現(xiàn)海馬萎縮可以側(cè)面了解HLD 患者的神經(jīng)功能損害程度，緩解焦慮、抑郁情緒，輔助臨床治療。電休克療法（ECT）可以增加海馬及海馬亞區(qū)的體積［23］，HLD 的治療中是否也可以使用ECT，還需要進(jìn)一步研究。

海馬體積萎縮在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中十分常見。阿爾茨海默病、癲癇、帕金森等多個神經(jīng)系統(tǒng)疾病被證明存在海馬萎縮［24～28］。隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，基于海馬體積建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型被證實診斷阿爾茨海默病，預(yù)測記憶障礙［29，30］。這為本研究帶來啟示，海馬體積可能可以作為特定的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物輔助診斷神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在后續(xù)研究中將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

綜上，本研究結(jié)果表明，HLD患者雙側(cè)海馬亞區(qū)存在嚴(yán)重萎縮，左側(cè)損傷更為明顯。HLD 患者的焦慮抑郁程度與海馬亞區(qū)體積密切相關(guān)。本研究為HLD的診斷與治療提供了新的思路與方法，同時，也存在一些不足，首先我們的結(jié)果應(yīng)該得到更大樣本量的證實。其次，我們使用的是場強(qiáng)為1.5 T核磁共振成像，在未來的研究中可以使用清晰度更高的磁共振成像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批(批號2021倫字[09]號)，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳紅負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架、起草論文及論文修改；胡文彬負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。