黃 坡 胡 曉 方曉磊 郭玉紅 劉清泉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010）

膿毒性心肌病是機體感染引起過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)和功能障礙，其特征是左心室擴張、射血分數(shù)降低（＜50%）和早期可逆性（7～10 d）［1］。與冠心病不同的是，膿毒性心肌病并不表現(xiàn)為大面積心肌壞死，而是由心肌細胞能量代謝紊亂或其他因素引起的心肌抑制［2］。膿毒性心肌病的本質(zhì)是心肌細胞代謝功能的下降，伴隨著左右心室收縮與舒張功能異常。目前，膿毒性心肌病的治療仍局限于液體復(fù)蘇、抗生素和支持性治療，并無特異性治療方法。近年來，中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的研究取得了一定的進展。本文系統(tǒng)地論述了中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的臨床和基礎(chǔ)研究，以期為今后膿毒性心肌病的研究提供一定的思路和參考。

1 膿毒性心肌病的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒性心肌病概念的提出最早可以追溯到1984年P(guān)arker 等［1］發(fā)表的一項臨床報道，他們團隊的研究改變了我們傳統(tǒng)意義上所認為的膿毒性休克一定表現(xiàn)出高排低阻的血流動力學(xué)特點（也即心排血量應(yīng)該正?；蛘呱撸?。2019年Martin 等［3］在Chest提出了膿毒性心肌病的主要特征。在此基礎(chǔ)上，2022 年《膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》［4］的發(fā)布給我們初步厘清了膿毒性心肌病的基本概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒性心肌病的定義為在膿毒癥/膿毒性休克的基礎(chǔ)上排除急性冠脈綜合征等其他原因所致的急性心功能不全。目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，可通過：1）心電圖或血流動力學(xué)異常；2）心臟超聲異常表現(xiàn)（左心室擴大、射血分數(shù)降低）；3）心肌損傷標(biāo)志物［心肌肌鈣蛋白（cTnI）］和心功能標(biāo)志物［N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）］升高進行臨床診斷膿毒性心肌病。

2 膿毒性心肌病的發(fā)病機制

膿毒性心肌病是膿毒癥發(fā)展到一定階段所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一個臨床常見但又容易被臨床醫(yī)師所忽視的問題。目前提及較多、較為公認的發(fā)生機制主要集中于過度炎癥反應(yīng)引起的炎癥瀑布樣反應(yīng)與免疫紊亂、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、細胞程序性死亡等，如圖1所示。

圖1 膿毒性心肌病的發(fā)病機制

不可否認的是，炎癥在膿毒癥及臟器損傷中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，往往是引起后續(xù)一系列問題的導(dǎo)火索。膿毒癥時，炎癥因子的大量釋放會引起活性氧（ROS）的升高，抗氧化系統(tǒng)（如常見的谷胱甘肽過氧化物酶）活性被顯著抑制，氧化磷酸化過程嚴(yán)重受損［5］。目前越來越多的學(xué)者認為線粒體功能障礙在膿毒性心肌病的發(fā)病中起到重要作用［6］。一方面受損的線粒體合成三磷酸腺苷（ATP）的能力大幅降低，造成能量供應(yīng)不足；另一方面受損的線粒體成為ROS持續(xù)產(chǎn)生的來源，進一步加重心肌細胞損傷，陷入“ROS-線粒體損傷-ROS”的惡性循環(huán)。此外，炎癥瀑布的背后是一系列細胞程序性死亡的發(fā)生，如細胞凋亡、焦亡和鐵死亡等，以上機制均是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生心肌損傷的因素。

3 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的臨床研究

自2016 年以來，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥在膿毒性心肌病治療中發(fā)揮重要的作用。如表1 所示，有5 項臨床隨機對照試驗［7-11］報道了中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病，其中包括血必凈注射液、心脈隆注射液、破格救心湯、茯苓四逆湯和扶正解毒化瘀顆粒。其中，張宏偉等［7］評價了血必凈注射液對膿毒性心肌病的臨床療效，研究結(jié)果顯示，盡管在28 d 死亡率（14.7%vs22.9%，P=0.39）方面，與常規(guī)治療相比聯(lián)合使用血必凈注射并未展現(xiàn)出生存優(yōu)勢，但聯(lián)合治療組可以顯著減少ICU 住院時間，降低cTnI和腦鈉肽（BNP）水平，具有一定的心肌保護作用。一項多中心隨機對照臨床試驗［8］顯示，接受心脈隆注射液治療的膿毒癥患者的心臟舒張功能障礙發(fā)生率明顯低于對照組（42.7%vs63.5%，P＜0.01）。一項臨床研究［9］表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入破格救心湯可顯著降低膿毒性心肌病患者的NT-proBNP、cTnI 水平和序貫器官衰竭（SOFA）評分。雖然28 d 死亡率（16.7%vs20%）無統(tǒng)計學(xué)差異，但觀察組與對照組相比有下降的趨勢。

最近的研究認為免疫失衡是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要機制，免疫失衡與膿毒癥的預(yù)后不佳密切相關(guān)。因此，免疫調(diào)節(jié)治療在膿毒癥的治療中起著非常重要的作用。一項臨床研究［10］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，茯苓四逆湯雖然不能降低SIC 患者的死亡率（17.8%vs21.4%，P＞0.05），但觀察組患者的總有效率高于對照組（82.1%vs71.1%，P＜0.05）。同時，茯苓四逆湯可降低cTnI、NT-proBNP、白細胞介素-6（IL-6）和Th17/Treg，提高白細胞介素-10（IL-10）和CD4+/CD8+水平（P＜0.05）。另一項臨床研究［11］發(fā)現(xiàn)，扶正解毒化瘀顆粒對膿毒性心肌?。⊿IC）有良好的臨床療效。結(jié)果顯示，與對照組相比，扶正解毒化瘀顆?？山档蚐IC 患者的cTnI、NT-proBNP、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，提高左室射血分數(shù)。以上臨床研究表明，中藥能有效治療SIC，但其機制有待進一步研究。

4 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的基礎(chǔ)研究

為了闡明中醫(yī)藥在SIC 中的具體作用，學(xué)者們進行了一系列基礎(chǔ)研究，以期說清楚、講明白中醫(yī)藥在膿毒性心肌病中發(fā)揮的作用及其潛在機制。經(jīng)系統(tǒng)梳理發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在膿毒癥心肌病中發(fā)揮的作用機制主要集中于抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌細胞凋亡，促進線粒體自噬和改善線粒體損傷等方面，詳見表2。

表2 中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病的基礎(chǔ)研究

有研究發(fā)現(xiàn)升降散主要通過抑制P38 的磷酸化水平起到對膿毒癥的心肌保護作用［12］。強心一號復(fù)方治療膿毒癥的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)強心一號復(fù)方可將膿毒癥小鼠的7 天生存率從22%提高到40%，與生理鹽水組相比，強心一號復(fù)方能夠顯著抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)膿毒癥小鼠心肌細胞中HMGB1 和Caspase-12 的表達水平，抑制線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡來保護心肌細胞［13］。另一項基礎(chǔ)實驗［14］表明，強心一號復(fù)方可通過調(diào)節(jié)CaMK Ⅱ、MAPK、PI3K/Akt 和TLR4 信號通路，改善心肌線粒體損傷，提高射血分數(shù)（EF%）和ATP 水平。有研究顯示參附注射液可能主要通過減少心肌細胞凋亡達到改善膿毒癥心肌損傷的作用［15］。血府逐瘀湯也可通過抑制心肌細胞凋亡和氧化應(yīng)激來改善膿毒癥患者的心功能障礙［16］。具有益氣復(fù)脈作用的生脈注射液也被證實對膿毒癥心肌細胞具有保護作用，其作用機制可能主要通過促進線粒體自噬實現(xiàn)［17］。

郭力恒教授團隊的近期研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ在膿毒性心功能障礙中發(fā)揮著重要的保護作用，其具體機制可能與心肌組織中IKK/NF-κB 通路的調(diào)控有關(guān)［18］。其他方面，鉤藤堿可以通過抑制巨噬細胞IκBα 磷酸化來改善心功能障礙［19］。澤瀉醇可通過TLR4/NOX2 通路抑制炎癥和活性氧的產(chǎn)生，減輕LPS誘導(dǎo)的心功能障礙［20］。紅花黃色素A 主要通過抑制IL-6、IL-1β 和CXCL2 的水平，減輕心肌細胞炎癥浸潤來改善膿毒癥心肌損傷［21］。甘草苷可以通過調(diào)節(jié)AMPK 依賴的信號通路，減少炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡，從而改善膿毒癥患者的心功能障礙［22］。

5 開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究的難點與挑戰(zhàn)

自從Parker 等于1984 年首次報道了SIC 開始，人們對SIC 的病理生理機制和臨床管理的討論就從未停止。在近30 年的時間內(nèi)，已然取得了一系列令人滿意的成果。但是也出現(xiàn)了一些不可避免的爭議。當(dāng)然，科學(xué)本身也是在不斷的爭議中推進和發(fā)展的。目前，SIC的研究仍充滿挑戰(zhàn)，特別是SIC的中醫(yī)藥研究。

如圖2 所示，開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究可分為基礎(chǔ)研究和臨床研究兩部分。在基礎(chǔ)研究難點方面，首先是動物模型建立的問題。據(jù)我們所知，目前仍缺乏膿毒性心肌病的經(jīng)典動物模型，國內(nèi)外學(xué)者仍借助膿毒癥的動物模型（如CLP 或者LPS腹腔注射）進行研究。然而，動物品種間存在很大的異質(zhì)性，同時CLP 受操作者的影響較大，嚴(yán)重影響了模型的穩(wěn)定性和同行間的學(xué)術(shù)交流；其二，監(jiān)測指標(biāo)不統(tǒng)一，主要包括生物標(biāo)志物和床邊心臟超聲檢查。目前常用的生物標(biāo)志物有NT-proBNP、cTnI 和CK-MB，但尚無統(tǒng)一的選擇標(biāo)準(zhǔn)，隨意性較大，床邊心臟超聲取決于檢查者的經(jīng)驗；第三，目前膿毒性心肌病的治療仍以膿毒癥的指南推薦治療為主，尚無指南推薦的治療膿毒性心肌病的特效藥物。因此，基礎(chǔ)研究還缺乏陽性對照藥物；第四，目前所有關(guān)于SIC 病理機制的研究仍處于初步探索階段，尚未形成定論。在臨床研究難點方面，首先，SIC 缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這使得納入的受試者無法達到基線一致性；其次，膿毒癥心肌病處于膿毒癥較嚴(yán)重的階段，病情危重，準(zhǔn)確把握中藥的干預(yù)時機至關(guān)重要，目前尚無統(tǒng)一的用藥時機推薦。同時該階段易合并其他臟器功能不全，尤其是合并消化道出血時，極大程度限制了中藥的使用。而且，仍有一些患者或其家屬對中藥的接受度較低，這限制了臨床試驗的順利開展；第三，中藥的組成比較復(fù)雜，產(chǎn)地、質(zhì)量均有較大的差異性，限制了中藥質(zhì)量的均一性；第四，鑒于SIC 的臨床特點，屬于排他性診斷，臨床中需將其與急性冠脈綜合征、擴張性心肌病、應(yīng)激性心肌病等相鑒別，增加了臨床甄別的難度。

圖2 開展中醫(yī)藥治療膿毒性心肌病研究的難點與挑戰(zhàn)

6 討 論

人們對膿毒癥的理解是從大循環(huán)到微循環(huán)，再到器官和組織的水平，如圖3A所示。特定器官和組織的血液供應(yīng)和氧供問題受到越來越多的重視。至于心臟，除了泵血功能，心臟本身也是一個代謝功能豐富的獨立器官。心臟不是一個簡單的“機械泵”，而是一個具有結(jié)構(gòu)異質(zhì)性且受機體內(nèi)部微環(huán)境相互作用器官。因此，拋開循環(huán)因素談?wù)撔呐K的收縮功能顯然是不合理的。在臨床上，我們發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患者的血清心肌損傷標(biāo)志物（如cTnI、CK-MB）略有增加，而不是心肌壞死。隨著膿毒癥的改善，心肌損傷標(biāo)志物將相應(yīng)地降至正常水平。這一現(xiàn)象也證實了上述SIC是可逆的理論。

圖3 膿毒癥的認識及中西醫(yī)醫(yī)學(xué)研究思路的比較

此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)在診療模式和科研思路上略有不同。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究從微觀開始，首先討論在細胞和動物層面的療效和機制，然后開始臨床前試驗和嚴(yán)格的隨機對照試驗，最后進入臨床實踐。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)是一種經(jīng)驗性醫(yī)學(xué)，許多藥物和處方是在長期臨床實踐的基礎(chǔ)上總結(jié)和形成的，具有良好的早期臨床療效確認。然后，進行細胞和動物實驗的機制研究，隨后進入臨床試驗階段，最終成為一種循證推薦的臨床干預(yù)方法（見圖3B）。兩種醫(yī)學(xué)具有不同的思維模式，我們需要取長補短，中西醫(yī)融合發(fā)展。尤其是在中醫(yī)的科學(xué)研究中，我們需要借鑒分子模式下的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制研究模式，以便使具有復(fù)雜成分的中醫(yī)藥具有更明確的分子作用靶點和明晰的作用機制，從而使中醫(yī)藥循證化和國際化。

7 結(jié) 語

本文總結(jié)了中藥治療SIC 的研究現(xiàn)狀，包括臨床研究和基礎(chǔ)研究。根據(jù)目前學(xué)術(shù)界公認的SIC 的臨床特征和病理生理機制，過度炎癥反應(yīng)引起的炎癥瀑布樣反應(yīng)與免疫紊亂、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、細胞程序性死亡可能是SIC 的發(fā)病機制，同時也是中醫(yī)藥干預(yù)SIC 的潛在靶點和突破口。中醫(yī)藥干預(yù)SIC 的研究仍處于起步階段，后續(xù)仍有很長的路要走。指南推薦的膿毒癥治療方法也適用于SIC，但仍需積極探索有效的方法來治療SIC，以降低膿毒癥的病死率。

利益沖突：所有作者均承諾本論文的撰寫和發(fā)表不存在利益沖突。