霍晨星 徐湘茹 吳霖光縉 楊紅強 方邦江

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

急性腦梗死是指局部腦組織因缺血缺氧導(dǎo)致血液循環(huán)障礙出現(xiàn)梗死灶，伴隨腦神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細胞出現(xiàn)相應(yīng)損傷，進而表現(xiàn)出局部或全身的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的嚴重血管事件［1］。急性腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)中的“中風(fēng)病”，表現(xiàn)為猝然昏倒、不省人事、口舌歪斜、語言不利及半身不遂等。急性腦梗死病情進展迅速，如不及時有效干預(yù)，易造成終身疾病，甚至死亡［2］。近年來，急性腦梗死的發(fā)病率逐漸升高，該病不僅為患者帶來諸多不便，其導(dǎo)致的治療與后續(xù)康復(fù)的支出也對患者家庭及社會造成了重大的經(jīng)濟負擔［3］。

目前，溶栓是治療早期急性腦梗死的首選方法，現(xiàn)階段主要溶栓藥是重組型纖溶酶原激活劑和尿激酶，其缺點在于對大腦中動脈和頸內(nèi)動脈栓塞再通率較低［4］。此外，抗血小板聚集治療及抗凝治療等治療方法也可對急性腦梗死患者產(chǎn)生一定效益，但有出血風(fēng)險?？梢姡瑢ふ裔槍毙阅X梗死更加安全、有效的干預(yù)措施具有重要意義。臨床實踐表明，中醫(yī)藥在緩解腦梗死急性期神經(jīng)功能損害及炎性反應(yīng)、提高患者恢復(fù)期日常能力及降低神經(jīng)功能缺損評分等方面效果明顯，且有簡便驗廉的優(yōu)勢，易被患者接受［5-6］。復(fù)元醒腦湯是以益母草30 g，黨參30 g，石菖蒲12 g，三七10 g，水蛭10 g，大黃10 g，天南星15 g 組成的中藥制劑，有扶持元氣、逐瘀化痰、泄熱息風(fēng)、活血通絡(luò)等功效。有諸多臨床研究表明其對急性腦梗死的療效肯定，但目前尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［7］。本研究系統(tǒng)評價復(fù)元醒腦湯治療急性腦梗死的有效性和安全性，為復(fù)元醒腦湯治療急性腦梗死提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1）診斷標準：患者出現(xiàn)急性局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀并排除非血管性疾病及出血性腦卒中后，影像學(xué)出現(xiàn)病灶證據(jù)或神經(jīng)功能缺損癥狀或體征持續(xù)24 h以上即可診斷急性腦梗死（急性缺血性腦卒中）。2）研究類型：入選文獻均為研究復(fù)元醒腦湯治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RTCs），語種為中文和英文。3）研究對象：納入的研究對象均符合急性腦梗死的臨床診斷，病程14～28 d，不限年齡、性別與種族。4）干預(yù)措施：對照組予西醫(yī)常規(guī)對癥治療，試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)元醒腦湯進行治療。5）結(jié)局指標：所納入的研究至少包含總有效率、美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）、Barthel 指數(shù)（BI）、不良反應(yīng)發(fā)生率之一?？傆行?（痊愈+顯效+有效）÷總樣本量×100%。6）排除標準：非RCT；無法獲得全文的文獻；文獻質(zhì)量低的文獻；數(shù)據(jù)不完整的文獻；一文多發(fā)的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library（Cochrane 圖書館）。數(shù)據(jù)庫檢索時間從建庫至2022年9 月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的檢索規(guī)則，采取關(guān)鍵詞、題名、摘要等方法進行檢索。中文檢索式：“復(fù)元醒腦湯”AND（“卒中”O(jiān)R“腦卒中”O(jiān)R“腦中風(fēng)”O(jiān)R“腦血管意外”O(jiān)R“腦血管中風(fēng)”O(jiān)R“腦梗死”O(jiān)R“腦梗”O(jiān)R“腦梗塞”）。英文檢索式：［（FYXN）OR（Fuyuan Xingnao Decoction）］AND［（Stroke）OR（Cerebrovascular Accident）OR（CVA）OR（Acute Stroke）］。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據(jù)檢索策略進行文獻檢索，將檢索到的所有文獻題錄導(dǎo)入NoteExpress 文獻管理軟件，由軟件進行查重并刪除重復(fù)文獻。查重后根據(jù)閱讀題名、摘要進行人工初篩，篩選后下載余下文獻全文文獻，細讀文獻，根據(jù)納入與排除標準進一步篩選文獻。由2 名研究人員對篩選后的文獻各自進行基線資料、干預(yù)方式等相關(guān)資料提取，必要時聯(lián)系文章通訊作者獲得詳細資料。如有資料不一致的信息則通過第3 位工作人員再次閱讀原文后進行錄入。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入文獻的偏倚風(fēng)險評價由2 名研究人員采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)研發(fā)的偏倚風(fēng)險評估工具獨立進行研究質(zhì)量的評價。評估條目包括：1）隨機分配方法；2）是否進行分配方案隱藏；3）盲法；4）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；5）是否存在選擇性報告；6）其他偏倚。評估選項包括低風(fēng)險、不確定和高風(fēng)險3項。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata 15.0軟件進行Meta分析，總有效率等計數(shù)資料以相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量，NIHSS 評分等計量資料以均數(shù)差（MD）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗（α=0.05）和I2值評估異質(zhì)性，若P＞0.05，I2≤50%時，說明不存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算并合并統(tǒng)計量；若P≤0.05，I2＞50%時，說明研究存在異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。當研究存在明顯異質(zhì)性時，進一步進行亞組或敏感性分析。Meta 分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05。采用倒漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻檢索情況

中文數(shù)據(jù)庫最終檢索到172 篇文獻，英文數(shù)據(jù)庫最終檢索到1 篇，共計173 篇文獻，通過NoteExpress 查重后剩余32 篇，最終符合納入標準的文獻共17篇［8-24］，所納入的文獻均為中文文獻，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選結(jié)果及流程

2.2 納入文獻基本特征和質(zhì)量評價

納入研究基本特征見表1。共納入17 篇RCTs，樣本量1 617 例（試驗組811 例，對照組806 例）。西醫(yī)常規(guī)治療包括調(diào)整血壓、控制血脂、吸氧、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、營養(yǎng)腦神經(jīng)、控制血糖等措施。14 項研究［8-17，20-21，23-24］為復(fù)元醒腦湯+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療對比，1 項研究［18］為復(fù)元醒腦湯+西醫(yī)常規(guī)治療+依達拉奉注射液與西醫(yī)常規(guī)治療+依達拉奉注射液對比，2 項研究［19，22］為復(fù)元醒腦湯+西醫(yī)常規(guī)治療+銀杏達莫注射液與西醫(yī)常規(guī)治療+銀杏達莫注射液對比，基線資料均有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；€資料包括性別、年齡、樣本量、干預(yù)措施等。納入研究基本特征見表1。所有研究均使用了隨機分配，其中6項研究［8，10，12，15-16，18］報道了具體的隨機化方法，包括隨機數(shù)字表法；所有研究統(tǒng)計學(xué)方法均正確且結(jié)果完整。納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果詳見圖2、圖3。

表1 納入研究基本特征

圖3 文獻質(zhì)量評價圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率分析 本研究納入的17 項研究有11項［10-13，16-19，21，23-24］報道了復(fù)元醒腦湯治療腦梗死總有效率，涉及樣本1 045 例，其中試驗組523 例，對照組522例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.984，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］。詳見圖4。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的文獻，詳見圖5。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

圖5 總有效率的敏感性分析圖

2.3.2 NIHSS 分析 本研究納入的17 項研究有13項［8-10，12，14-18，20-22，24］以NIHSS 評分作為結(jié)局指標。涉及樣本1 197 例，其中試驗組601 例，對照組596 例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P＜0.001，I2=96.2%，表明各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組［加權(quán)均數(shù)差（WMD）=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］，詳見圖6。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的文章，推測異質(zhì)性來源可能與納入患者的年齡因素、部分納入患者合并糖尿病、試驗組復(fù)元醒腦湯劑量不同等因素有關(guān)，詳見圖7。

圖6 NIHSS評分的Meta分析森林圖

圖7 NIHSS評分的敏感性分析圖

2.3.3 BI 量表分析 本研究納入的17 項研究有5項［8-9，15，17，20］以BI 量表作為結(jié)局指標。涉及樣本510例，其中試驗組255例，對照組255例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.000，I2=87.7%，表明各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者BI 量表評分顯著高于對照組［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］，詳見圖8。敏感性分析提示，異質(zhì)性可能來源于陳振翼［8］，去掉陳振翼［8］的研究后，再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示P=0.043，I2=63.2%，表明其研究可能是異質(zhì)性來源之一。但去掉該研究或異質(zhì)性雖然減小但仍偏大，說明異質(zhì)性的來源還可能與患者病程、年齡、是否合并糖尿病等其他因素有關(guān)，詳見圖9。

圖8 BI量表評分的Meta分析森林圖

圖9 BI量表評分的敏感性分析圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 本研究納入的17項研究有3項［12，19，22］報道了復(fù)元醒腦湯治療腦梗死的不良反應(yīng)，涉及樣本233 例，其中試驗組117 例中有13 例產(chǎn)生了肝功能異?；蛭改c道不適的不良反應(yīng)，對照組116 例中有服藥后不良反應(yīng)的24 例，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I2=66.5%）。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗組患者腦梗死不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，詳見圖10。

圖10 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

繪制總有效率、NIHSS 評分的倒漏斗圖，詳見圖11、圖12。由結(jié)果可見，總有效率的倒漏斗圖中散點均落在倒漏斗范圍內(nèi)，且圖像對稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)風(fēng)險較??；NIHSS 評分的倒漏斗圖有較多散點落在倒漏斗范圍外，提示可能存在一定的發(fā)表偏移或小樣本效應(yīng)。其余指標的納入研究數(shù)量未達到10篇，故不制作倒漏斗圖。

圖11 總有效率的倒漏斗圖

圖12 NIHSS評分的倒漏斗圖

3 討 論

腦梗死是由于局部血管在短時間內(nèi)出現(xiàn)缺血缺氧導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)損傷進而全身出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等癥狀的急性腦血管疾病，當梗死灶未得到有效修復(fù)，伴隨局部腦損傷進一步發(fā)展可出現(xiàn)腦水腫、局限性微循環(huán)出血等癥狀，加劇顱腦微循環(huán)缺血。

研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在早期治療及二級預(yù)防有較顯著的效果［1］。急性腦梗死的發(fā)生與風(fēng)、痰、瘀、虛等因素有關(guān)，當痰瘀互結(jié)、熱而生風(fēng)時，即出現(xiàn)氣血上逆，夾痰夾火，蒙蔽清竅。復(fù)元醒腦湯有醒腦開竅、逐瘀化痰、泄熱息風(fēng)等功效，可針對中風(fēng)的病機發(fā)揮療效。實驗發(fā)現(xiàn)，復(fù)元醒腦湯可通過調(diào)節(jié)急性腦梗死大鼠細胞周期蛋白E1、cell division 25 A、基質(zhì)細胞衍生因子、CXC 趨化因子受體4、血管內(nèi)皮生長因子等的表達，進而抑制微小RNA-503 基因、微小RNA-320 基因的表達，改善血管新生能力，促進腦梗死的修復(fù)以及側(cè)支循環(huán)的有效建立［25-30］。

復(fù)方醒腦湯治療腦梗死尚沒有充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，所以本研究運用Meta 分析對中藥復(fù)方復(fù)元醒腦湯治療急性腦梗死的效果與安全性進行分析。NIHSS評分可用于評價急性腦卒中的神經(jīng)受損程度，根據(jù)其分數(shù)由低到高劃分為輕度、中度、中-重度及重度［1］。BI 指數(shù)是目前應(yīng)用較廣的評價腦梗死患者日常生活能力的功能結(jié)局指標，可量化急性腦梗死患者預(yù)后功能恢復(fù)情況，該量表滿分100 分，分數(shù)越低表明患者自理生活能力越差。中風(fēng)后患者的自理能力是評價腦梗死治療的重要指標，患者自理能力的恢復(fù)不僅可減少后續(xù)家庭的護理成本，更避免術(shù)后患者長期臥床導(dǎo)致的肺炎、靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生。故此研究將采用總有效率、NIHSS評分、BI量表評分及不良反應(yīng)發(fā)生率等作為觀察指標。

Meta 分析結(jié)果顯示：復(fù)元醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的總有效率［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］、NIHSS評分［WMD=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］、BI 量表評分［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)發(fā)生率［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示復(fù)元醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效提高腦梗死總有效率、降低NIHSS評分，提高BI評分，且不影響不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究的局限性：1）納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量低，11 篇未明確說明隨機分配的具體方法，大部分未說明分配隱藏及盲法的實施，導(dǎo)致結(jié)論可能出現(xiàn)偏倚。2）納入研究的樣本量少。3）大多數(shù)結(jié)局指標的結(jié)果異質(zhì)性較大，推測可能與患者的年齡、病程、是否合并糖尿病以及中藥的劑量和療程等因素有關(guān)。4）納入文獻中僅3 篇記錄試驗組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及種類，可能對復(fù)元醒腦湯治療腦梗死的安全性結(jié)論存在影響。