張麗 田仰華 汪凱

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種安全的無創(chuàng)性腦刺激方法，可調(diào)節(jié)皮質活動和興奮性[1-3]。既往研究顯示，不管是對單相抑郁還是雙相抑郁，經(jīng)顱直流電刺激均能改善抑郁情緒，相對便宜且安全[4-6]。反芻思維是對抑郁情緒反應方式之一，是被動重復“循環(huán)”思考自己負面情緒的原因、后果及自己的感受，這將導致更嚴重和更長時間的抑郁情緒[7-10]。有研究顯示，反芻思維與前額葉皮質的低激活有關[11-13]，而經(jīng)直流電刺激后前額葉局部活動增強[14]。本研究假設tDCS不僅可以改善雙相抑郁患者的臨床癥狀，同時也能改善雙相抑郁患者的反芻思維。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為隨機雙盲對照研究。納入2019年9月至2021年5月在合肥市第四人民醫(yī)院門診和住院雙相抑郁患者。入組標準：①由2位精神科主治醫(yī)師診斷，符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中“雙相障礙，目前為抑郁發(fā)作”的診斷標準；②年齡18～50歲，性別不限；③24項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-24）≥17分；④具備完成本研究所需的聽說讀寫和理解能力。排除標準：①有嚴重軀體疾病史，有嚴重頭部外傷史、腦部手術或癲癇病史；②蒙特利爾認知評估量表評分＜26分；③存在物質濫用；④患精神分裂癥或分裂情感性精神??；⑤身體內(nèi)置有金屬或電子儀器；⑥在近半年內(nèi)曾行電休克治療或者經(jīng)顱磁刺激治療；⑦妊娠或哺乳期。共納入62例雙相抑郁患者，其中57例患者完成研究。

本治療得到安徽醫(yī)科大學倫理委員會的批準（編號：2019H910），本研究已在www.clinicaltrials.gov注冊（NCT04078490）。所有受試者及其法定監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 隨機法和盲法 由獨立的研究者在不接觸患者的情況下進行隨機分組，62例患者按照隨機數(shù)字表法分為高精度直流電刺激（high-definition transcranial direct current stimulation,HD-tDCS）真刺激組和假刺激組。除操作HD-tDCS刺激儀的醫(yī)師外，評估者、受試者均對隨機分組不知情。完成全部研究后揭盲。

1.2.2 HD-tDCS干預方法 由1位經(jīng)過培訓的臨床醫(yī)生使用電池驅動的高精度直流電刺激器（Neuroelectrics,Barcelona,Spain）實施治療。真刺激組患者接受持續(xù)14 d的真刺激tDCS（圖1），每天1次。電極定位采用國際10-20系統(tǒng)，陽極放置在F3上，返回電極放置在FP1、FZ、C3和F7上，刺激電流強度2 mA，持續(xù)20 min，刺激開始和刺激結束時分別有30 s的電流強度上升和下降過程。假刺激組患者接受相同的刺激方案，但是僅給予開始30 s從0到2 mA的電流上升期和結束30 s從2 mA到0的電流下降期，刺激期間20 min無電流刺激。

1.2.3 評估療效指標及時間點 在tDCS刺激前和最后一次tDCS刺激結束后24 h內(nèi)，采用HAMD-24、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）以及反芻思維量表（ruminative responses scale，RRS）評估療效，以其治療前后減分值作為評價指標。中文版RRS分為抑郁因子、反思因子和強迫冥想因子3個維度，共22條目，采用4級評分，得分越高說明反芻思維越嚴重。RRS在中國人群中應用具有良好的信效度[15-16]。評估由1位對患者治療方案不知情的精神科醫(yī)生進行。

1.2.4 藥物治療 兩組患者均接受藥物治療，臨床醫(yī)生根據(jù)病情使用藥物，治療過程中，藥物劑量保持不變。按照既往研究中的治療負荷指數(shù)計算方法[15]，將患者使用的每種藥物進行編碼，分別為“未使用=0、低劑量=1（等于或低于平均劑量）、高劑量=2（大于平均劑量）”，參考醫(yī)生桌上參考手冊（the physician’s desk reference）推薦的每日劑量范圍的中點值[17-18]。通過個體所用藥物求和，對每例患者總體藥物負荷進行綜合評估。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。年齡、病程、受教育年限、量表減分值等符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差（x±s）描述，組間比較用獨立樣本t檢驗；性別組間比較采用χ2檢驗?；颊咭钟羟榫w與反芻思維的相關性采用Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

HD-tDCS真刺激組32例雙相抑郁患者3例中途退出，其中1例因路程遠不方便、1例因為工作出差、1例因為頭皮刺痛而中斷治療，實際完成29例，脫落率9.4%。假刺激組30例雙相抑郁患者2例退出，其中1例工作不方便、1例因為頭痛而中斷治療，實際完成28例，脫落率6.7%。兩組脫落率差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。

2.1 人口學資料與臨床特征兩組間在性別、年齡、受教育年限、病程、基線臨床癥狀評估（HAMD-24評分及BDI評分）和RRS評分上差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。真刺激組與假刺激組使用藥物包括碳酸鋰（10例vs.9例）、丙戊酸鈉（16例vs.14例）、丙戊酸鎂（3例vs.2例）、舍曲林（14例vs.8例）、西酞普蘭/艾司西酞普蘭（5例vs.7例）、氟西汀（1例vs.2例）、氟伏沙明（1例vs.1例）、喹硫平（9例vs.11例）、奧氮平（2例vs.2例）、阿立哌唑（2例vs.2例）、氨磺必利（1例vs.0例）、齊拉西酮（0例vs.2例）、利培酮（0例vs.1例），組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療負荷沒有統(tǒng)計學差異（t=0.18，P=0.86）。見表1。

表1 接受HD-tDCS真假刺激的57例雙相抑郁患者的基線人口學資料和臨床特征

2.2 抑郁癥狀和反芻思維改善情況治療后，真刺激組與假刺激組HAMD減分值（t=5.16，P＜0.01）和BDI減分值（t=5.29，P＜0.01）有統(tǒng)計學差異；RRS中，抑郁因子減分值（t=3.00，P＜0.01）、強迫冥想因子減分值（t=2.76，P＜0.01）組間差異有統(tǒng)計學意義，反思因子減分值比較無統(tǒng)計學差異（t=-0.14，P=0.89）。見表2。

表2 接受連HD-tDCS真假刺激前后兩組臨床癥狀量表及反芻思維量表減分值

2.3 抑郁情緒與反芻思維的相關性基線水平，所有雙相抑郁患者HAMD量表基線分值與RRS分值呈正相關性（r=0.45,P＜0.01），BDI量表基線分值與RRS分值亦呈正相關性（r=0.54,P＜0.01）。

3 討論

本研究顯示，雙相抑郁患者經(jīng)過14 d每天20 min高精度直流電刺激后，真刺激組抑郁情緒改善優(yōu)于假刺激組，同時RRS的抑郁因子和強迫冥想因子減分值也高于假刺激組，提示HD-tDCS不僅能改善抑郁情緒，也能改善雙相抑郁患者的反芻思維。相關分析結果也提示患者基線水平的臨床抑郁癥狀與反芻思維呈正相關，即患者抑郁癥狀越嚴重，反芻思維越明顯。

雙相抑郁患者真刺激組抑郁情緒改善優(yōu)于假刺激組，這與近年研究結果一致[19-20]。tDCS可以引起靜息膜電位超極化或者去極化的改變，來調(diào)節(jié)皮質興奮性和神經(jīng)網(wǎng)絡活動[1]。既往研究表明，陽極刺激通過降低γ-氨基丁酸能活性來提高皮質的興奮性，而陰極刺激通過降低谷氨酸來降低神經(jīng)元的興奮性[21]。tDCS改善雙相抑郁患者臨床癥狀可能與其改善情緒相關的腦網(wǎng)絡功能有關[14]。

本研究結果提示患者基線水平的臨床抑郁癥狀與反芻思維呈正相關。反芻思維是抑郁情緒的認知易感性因子[22]。反芻思維明顯的個體罹患嚴重抑郁癥的可能性要高于一般人群，反芻思維作為一種不恰當?shù)那榫w調(diào)節(jié)方式，對個體的心理與生理健康都會產(chǎn)生不利影響，具有反芻思維傾向的個體其抑郁情緒更容易加重或者延長[23-24]。

HD-tDCS治療后，真刺激組RRS減分值優(yōu)于對照組，主要集中于抑郁因子和強迫冥想因子。既往的研究顯示前額葉皮質的低激活與反芻思維有關[11-12]。本研究結果可能提示tDCS通過刺激前額葉的皮質功能改善了雙相抑郁患者的負性認知方式及反芻思維。雙相抑郁患者存在注意力控制缺陷，導致過度的沉思反應，即患者從負面認知和負面情緒中解脫出來的能力受損[25]。以上提示反芻思維可能是患者關鍵的脆弱認知因素，也是重要的治療目標[26]。既往的研究結果顯示可以通過各種治療方法改善反芻思維從而達到改善抑郁情緒的目的[27]。tDCS能夠改善抑郁情緒可能與其對反芻思維改善有關，這一點還需要進一步擴大樣本量進行因果分析。

在經(jīng)過真/假刺激后，兩組患者反芻思維量表中的反思因子改善未見明顯差異。反思因子和抑郁情緒的相關性可能不及強迫冥想因子與抑郁因子。反思因子是指以理解一個人抑郁情緒為目標解決問題的方法，可能是更具適應性的反芻思維方法[28]。甚至有研究認為可以通過反思促進問題解決，從而降低抑郁情緒[29]，也有研究不支持這一結論[30]。本研究并未發(fā)現(xiàn)tDCS刺激能改善雙相抑郁患者的反思因子，可能需要在更大的樣本中開展研究，或者更精準地選擇刺激靶點（如應用磁共振定位或者電場強度定位）才能進一步解答這一問題。

本研究存在一定局限性。首先，樣本量相對較小，結果需要在更大樣本的隊列研究中進行驗證。其次，電極放置的位置不夠精準，并不是根據(jù)患者本人顱腦結構磁共振圖像或是電場強度進行個體化定位，個體間顱腦形態(tài)學差異可能會導致結果偏倚，在未來的研究中，可以在磁共振的基礎上進行更精確及個體化的電極定位。本研究提示HDtDCS刺激可有效改善雙相抑郁患者的抑郁癥狀，并能改善患者的反芻思維，反芻思維可能是雙相抑郁患者關鍵的脆弱認知因素，也可能成為雙相抑郁治療的重要目標。