袁文超，鄭 寧

（陜西省丹鳳縣醫(yī)院，陜西 商洛 726200）

缺血性腦卒中約占腦血管疾病的80%，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。炎癥反應(yīng)參與了急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）后的缺血性腦損傷。腦組織缺血后，血腦屏障被破壞，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)組織。研究表明，卒中后3 h，缺血腦組織中可發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤。較高的外周中性粒細(xì)胞/ 淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto.lymphocyte ratio，NLR）可加重AIS 患者的神經(jīng)功能缺損及90 d 神經(jīng)功能恢復(fù)不良[1]。這些研究均提示AIS 患者外周免疫細(xì)胞與其預(yù)后密切相關(guān)。L.3.n.丁基苯酞（L.3.n.butylphthalide，NBP）可緩解AIS后的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮卒中后的腦保護(hù)作用。本研究旨在觀察NBP 對(duì)AIS 患者發(fā)病后1 個(gè)月中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本 研 究 納 入 自2020 年7 月1 日 至2021 年7 月31 日連續(xù)收住在陜西省商洛市丹鳳縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房的256 例年齡18 ～80 周歲、發(fā)病72 h 內(nèi)的AIS 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：由動(dòng)脈夾層、血管炎、煙霧病等其他疾病導(dǎo)致的腦卒中；由惡性腫瘤或血液疾病導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)；存在其他器官功能不全；對(duì)本研究中所用藥物過敏；行血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)1 周內(nèi)有感染。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。收集所有患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和危險(xiǎn)因素，包括：性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、心房纖顫吸煙、體質(zhì)指數(shù)?；颊呷朐簳r(shí)及出院前均完善美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、頭顱MRI、MRA 或頭顱CT、CTA 掃描、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖等檢查。血液標(biāo)本在入院后24 h 內(nèi)采集并行血常規(guī)、生化等指標(biāo)檢測(cè)。免疫細(xì)胞指血常規(guī)中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR。

1.2 方法

所有患者入院后均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]進(jìn)行治療。根據(jù)患者或家屬意愿決定是否使用丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041）治療，靜脈滴注，25 mg/ 次，2 次/d，共治療14 d?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行腦卒中二級(jí)預(yù)防治療?；颊哂诎l(fā)病后1 個(gè)月至門診復(fù)查血常規(guī)。中性粒細(xì)胞差值= 入院時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù).發(fā)病后1 個(gè)月中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；淋巴細(xì)胞差值= 入院時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù).發(fā)病后1 個(gè)月淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；NLR 差值= 入院時(shí)NLR.發(fā)病后1 個(gè)月NLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均通過SPSS 軟件（v25.0）執(zhí)行。通過卡方（χ2）檢驗(yàn)或費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)比較分類變量。連續(xù)變量以平均值± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量則以中位數(shù)（四分位間距）表示。通過獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或U 檢驗(yàn)比較連續(xù)變量，配對(duì)t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)比較免疫細(xì)胞指標(biāo)。將單因素分析中所有P ＜0.05 的免疫細(xì)胞指標(biāo)逐個(gè)納入多因素Logistic 分析模型中，并校正年齡、性別及單因素分析中P ＜0.1的危險(xiǎn)因素，分析這些指標(biāo)是否與使用NBP 獨(dú)立相關(guān)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P ＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般特征

共計(jì)256 例AIS 患者連續(xù)納入本研究，其中12例（4.69%）失訪，3 例（1.17%）行血常規(guī)發(fā)現(xiàn)1 周內(nèi)合并感染。最終241 例患者納入隊(duì)列研究，分為非NBP 組（n=179）和NBP 組（n=62）。與非NBP 組比較，NBP 組的年齡、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、中性粒細(xì)胞差值、NLR 差值較高（P ＜0.05），發(fā)病后1 個(gè)月的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、淋巴細(xì)胞差值較低（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.2 與使用NBP 獨(dú)立相關(guān)的固有免疫細(xì)胞指標(biāo)

將發(fā)病后1 個(gè)月的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、中性粒細(xì)胞差值、淋巴細(xì)胞差值、NLR 差值逐個(gè)納入多因素Logistic 回歸分析模型中，并對(duì)上述指標(biāo)分別校正年齡、性別及單因素分析中P ＜0.1 的危險(xiǎn)因素（包括糖尿病、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分），發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞差值、淋巴細(xì)胞差值、發(fā)病后1 個(gè)月NLR 與使用NBP 獨(dú)立相關(guān)（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析與使用NBP 獨(dú)立相關(guān)的免疫細(xì)胞指標(biāo)

3 討論

缺血性腦卒中發(fā)生后的超急性期，機(jī)體即開始啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，成為缺血腦組織損傷的主要機(jī)制[3]。現(xiàn)階段，AIS 患者的外周免疫細(xì)胞成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。NBP 是國際上首個(gè)作用于AIS 多個(gè)病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新型藥物，可以通過促進(jìn)軸索生長、神經(jīng)元增生等機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[4]。腦卒中發(fā)生后的數(shù)天內(nèi)，中性粒細(xì)胞是進(jìn)入腦組織的主要外周免疫細(xì)胞。進(jìn)入腦組織后，中性粒細(xì)胞會(huì)通過激活血小板、促進(jìn)血栓形成、損害血管內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制加劇缺血腦組織的損傷[5]。因此，腦卒中后進(jìn)入腦組織的中性粒細(xì)胞越多，其對(duì)腦組織造成的損傷越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，與未使用NBP 的AIS 患者相比，使用NBP 的患者發(fā)病后1個(gè)月的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低。中性粒細(xì)胞差值與使用NBP 呈獨(dú)立正相關(guān)。提示NBP 可顯著減少AIS患者的外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而減少中性粒細(xì)胞向缺血腦組織內(nèi)的浸潤，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。缺血性腦卒中發(fā)生1 d 后，外周T 淋巴細(xì)胞即開始向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，同時(shí)Th1 細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致組織損傷，該過程可持續(xù)數(shù)月。而T 淋巴細(xì)胞的另一種亞型，Th2 細(xì)胞可促進(jìn)損傷組織的修復(fù)。因此，淋巴細(xì)胞在AIS 中發(fā)揮了雙向調(diào)節(jié)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞差值與使用NBP 呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。提示使用NBP 能延緩AIS 患者外周血淋巴細(xì)胞的減少。NBP 可能通過延緩AIS 患者外周Th2 細(xì)胞的減少從而保護(hù)缺血腦組織。NLR 是臨床常用的一個(gè)反映系統(tǒng)炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，可反映外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡，其增高可導(dǎo)致腦卒中程度加重、預(yù)后不良以及缺血事件復(fù)發(fā)增加[6]。本研究中，雖然兩組患者入院時(shí)的NLR 無明顯差異，但使用NBP 的AIS 患者發(fā)病后1 個(gè)月的NLR較未使用者顯著降低，且在多因素分析中，發(fā)病后1個(gè)月的NLR 與使用NBP 之間呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，這表示NBP 能顯著降低AIS 患者的NLR 以保護(hù)缺血腦組織。

綜上所述，NBP 可顯著減少AIS 患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR，并延緩?fù)庵芰馨图?xì)胞的減少，從而通過調(diào)節(jié)卒中后外周免疫狀態(tài)發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。這從新的角度闡述了NBP 的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，為AIS 患者治療方案的選擇提供了理論基礎(chǔ)。