潘相龍，李志華，吳衛(wèi)兵，王 偉，陳 亮，何志成

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，江蘇 南京 210029

胸腺瘤起源于胸腺上皮細(xì)胞，是最常見的胸腺腫瘤，胸腺瘤在人群中的發(fā)病率很低，每年約1.5/100 萬人。重癥肌無力是一種由神經(jīng)肌肉接頭抗體引起的少見的自身免疫性疾病，是胸腺瘤最常見的副腫瘤性疾病。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，大約30%～50%的胸腺瘤患者伴有重癥肌無力，10%～20%的重癥肌無力患者合并有胸腺瘤［1-2］。本文回顧性分析了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科2008 年1 月—2018 年12 月收治的經(jīng)手術(shù)治療的胸腺瘤患者354 例，探討單純胸腺瘤與合并重癥肌無力胸腺瘤患者相關(guān)臨床、病理資料及預(yù)后的差異。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科2008 年1 月—2018 年12 月經(jīng)手術(shù)治療的胸腺瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過術(shù)前胸部CT檢查及術(shù)后病理確診為胸腺瘤患者、具有完整的臨床資料及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受抗腫瘤治療患者、既往胸部腫瘤手術(shù)史及既往其他惡性腫瘤病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

胸腺瘤伴重癥肌無力患者術(shù)前口服溴吡斯的明控制癥狀。完善術(shù)前相關(guān)檢查后，所有患者均在氣管插管全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)治療，胸腺瘤術(shù)后病理分型采用2015 年WHO 分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)后病理，按照Masaoka-Koga 分期及8 版胸腺瘤TNM 分期對(duì)胸腺瘤進(jìn)行分期。手術(shù)方式包括胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)及胸骨正中切開的開放手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究統(tǒng)計(jì)分析基于R4.1.2 及GraphPad Prism 6.01軟件進(jìn)行。連續(xù)型變量（滿足正態(tài)分布）采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，并采用Student’st檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行組間比較；對(duì)于不滿足正態(tài)分布的連續(xù)型變量，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，并采用Wilcox秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異的比較。分類變量采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法進(jìn)行組間分布差異的比較。采用單因素及多因素Cox 回歸分析胸腺瘤預(yù)后相關(guān)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共入組354 例患者，單純胸腺瘤301 例，胸腺瘤伴重癥肌無力53 例。單純胸腺瘤女性患者共162 例，占比53.8%；胸腺瘤伴重癥肌無力女性患者共22例，占比41.5%（P=0.132）。單純胸腺瘤患者平均年齡（54.11±12.57）歲，胸腺瘤伴重癥肌無力患者平均年齡（53.74±10.21）歲（P=0.839）。單純胸腺瘤患者腫瘤平均直徑（6.42±2.94）cm，胸腺瘤伴重癥肌無力患者腫瘤平均直徑（5.12±2.11）cm（P=0.002）。單純胸腺瘤患者術(shù)后病理分型：A 型28 例（9.3%）、AB型119例（39.5%）、B型154例（51.2%）；胸腺瘤合并重癥肌無力患者術(shù)后病理分型：A型2例（3.8%）、AB 型8 例（15.1%）、B 型43 例（81.1%），兩組患者病理類型均以B 型為主，但具體分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。Masaoka-Koga 分期兩組均以Ⅰ期及Ⅱ期為主。兩組患者TNM 分期均以1～2 期為主（P=0.790）。單純胸腺瘤患者中有66例接受后期繼續(xù)治療，包括放療或化療，胸腺瘤伴重癥肌無力患者有7 例接受后期治療（P=0.207，表1）。中位隨訪時(shí)間43個(gè)月，胸腺瘤伴重癥肌無力患者隨訪期間無死亡病例，兩組生存曲線見圖1（P=0.091）。

圖1 兩組患者生存分析

表1 兩組患者臨床資料 ［n（%）］

預(yù)后的單因素生存分析顯示：年齡、WHO分型、Masaoka-Koga 分期、TNM 分期、是否R0 切除對(duì)患者預(yù)后有顯著影響（P＜0.05，表2）。多因素分析結(jié)果進(jìn)一步提示：年齡≥55 歲（HR=14.98，P＜0.001）、腫瘤直徑≥6 cm（HR=3.72，P=0.036）、術(shù)后病理分型為B 型（HR=3.72，P=0.036）、Masaoka-Koga 分期Ⅲ～Ⅳ期（HR=10.78，P＜0.001）、需要后續(xù)治療（HR=0.14，P=0.02）是影響胸腺瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素（表2）。

表2 胸腺瘤患者預(yù)后的單因素及多因素分析

3 討論

胸腺腫瘤在人群中是一個(gè)相對(duì)罕見的類型，胸腺瘤占胸腺腫瘤的50%以上，病程發(fā)展較為緩慢［3］。目前所有的胸腺瘤均被視為惡性腫瘤，因?yàn)樵冖衿谕耆谐幕颊咧幸材芸吹侥[瘤的復(fù)發(fā)［4］。由于胸腺瘤惰性發(fā)展的特點(diǎn)，導(dǎo)致開展相關(guān)前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)相對(duì)困難。

重癥肌無力是胸腺瘤最常見的副腫瘤綜合征，影響大約30%～50%的胸腺瘤患者，同時(shí)大約10%～20%重癥肌無力的病例合并有胸腺瘤［5-6］。合并重癥肌無力的胸腺瘤患者通常比單純胸腺瘤患者年輕10 歲。本研究中雖然兩組的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是合并重癥肌無力的胸腺瘤患者以41～50 歲最多見，單純胸腺瘤患者以51～60歲最多見。

本研究顯示合并重癥肌無力的胸腺瘤腫瘤直徑明顯小于單純胸腺瘤，這與相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道類似［7］，分析可能的原因：?jiǎn)渭冃叵倭龌颊甙Y狀不明顯，一般為體檢發(fā)現(xiàn)或腫瘤增大壓迫周圍組織出現(xiàn)癥狀后就診。胸腺瘤具有潛在的惡性風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后有一定的復(fù)發(fā)概率，WHO也定義胸腺瘤是具有惡性生物學(xué)行為的腫瘤。關(guān)于單純胸腺瘤和胸腺瘤合并重癥肌無力患者的預(yù)后，相關(guān)的研究有不同結(jié)果。早期一些研究表明合并重癥肌無力是胸腺瘤患者預(yù)后的一個(gè)負(fù)面因素，但是后期的研究表明重癥肌無力與患者的預(yù)后無明顯關(guān)系，甚至合并重癥肌無力患者預(yù)后更好［8-9］。本研究表明胸腺瘤合并重癥肌無力患者的預(yù)后要優(yōu)于單純胸腺瘤患者，這可能與合并肌無力的胸腺瘤患者癥狀能被更早發(fā)現(xiàn)，因而能更早就醫(yī)相關(guān)。一些既往研究提示重癥肌無力的存在可能與胸腺瘤的組織學(xué)類型有關(guān)，重癥肌無力在侵襲性組織型（如B2 和B3）胸腺瘤患者中的發(fā)生率高于A、AB、B1 型患者［10-11］。本研究顯示不合并重癥肌無力胸腺瘤患者術(shù)后病理以AB型最多見，A 型及AB 型患者比例達(dá)到48.8%；合并重癥肌無力胸腺瘤患者術(shù)后病理以B型最多見。重癥肌無力在胸腺瘤A 型及AB 型亞組的發(fā)生率明顯低于B2型亞組。

既往研究表明R0 切除是影響胸腺瘤患者預(yù)后的重要因素［12-15］。本研究單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，R0切除患者預(yù)后顯著優(yōu)于非R0切除患者。然而，多因素分析發(fā)現(xiàn)R0切除不是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，這可能與較少的非R0切除樣本、較短的隨訪時(shí)間等因素有關(guān)。因此，需要對(duì)胸腺瘤患者進(jìn)行早期的診斷，才能制定出最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?duì)于早期患者，通過微創(chuàng)手段、完整的切除可以達(dá)到最佳療效；對(duì)于晚期患者，手術(shù)聯(lián)合放化療可以讓患者更為獲益，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為晚期胸腺瘤切除后的放療能減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存期［10，16-18］。Zhang等［11］的研究認(rèn)為合并重癥肌無力有利于胸腺瘤的早期診斷和治療，并不影響胸腺瘤的預(yù)后。無論是否合并重癥肌無力，擴(kuò)大的胸腺切除術(shù)是胸腺瘤患者的首選手術(shù)方式。Comacchio 等［19］的研究認(rèn)為單純胸腺瘤與胸腺瘤合并重癥肌無力之間的差異可能與不同的病理機(jī)制相關(guān)，對(duì)于合并重癥肌無力的晚期胸腺瘤患者，手術(shù)應(yīng)當(dāng)慎重。本研究為回顧性分析，需要后續(xù)多中心、前瞻性研究予以證實(shí)。