李長平 吳廷成

患者，男，53 歲，進食后哽噎感及胸骨后疼痛2個月，未治療，癥狀逐漸加重，于2022 年11 月14 日入胸外科病房。既往2022 年11 月9 日門診做胃鏡示：門齒距賁門45cm，距門齒38～42cm 食管內可見一不規(guī)則樣灰藍色腫物，表面覆蓋壞死組織及少許膿苔，腫物邊界不清，大小3.5cm×2.5cm×1.5cm，取病理3 塊，組織脆，出血適中。余食管黏膜光滑，齒狀線清晰，賁門口光滑。既往2022 年11 月10日門診病理結果：（門齒距賁門45cm 食管內）鱗狀上皮黏膜基底層反應性增生，水腫，其下見少許淋巴細胞聚集。超聲：肝膽脾胰未見異常。上腹部CT平掃：食管下段管壁增厚，管腔狹窄，食管后方可見增大淋巴結。

病理檢查：食管+賁門切除標本：食管長約9.0cm，直 徑2.0～2.8cm，距上切緣3.0cm，食管賁門齒狀線2.5cm，見黑色隆起樣結節(jié)，大小4.5cm×2.5cm×1.7cm，周邊見小衛(wèi)星灶約4 枚，直徑0.3～0.6cm（見圖1）；賁門周圍脂肪組織內見淋巴結11 枚，直徑0.3～0.5cm。胃小彎處胃壁組織，體積7.0cm×3.5cm×1.2cm，沿鋼釘縫合線剖開，黏膜面充血，局部黏膜水腫，胃周脂肪組織內見淋巴結2枚，直徑0.1～0.3cm。顯微鏡下：腫瘤細胞呈上皮樣細胞形態(tài)，廣泛浸潤食管壁全層，細胞內外大量色素沉著；可見淺表潰瘍（見圖2），殘留鱗狀上皮黏膜層內見單個及小簇狀腫瘤細胞浸潤（見圖3）。細胞圓形或卵圓形，胞質中等，核圓，核仁明顯嗜酸性，核分裂象易見（見圖4）。病理診斷：（食管下段）惡性黑色素瘤，腫瘤體積4.5cm×2.5cm×1.7cm，黏膜結節(jié)型，上皮型，核分裂象4～5 個/HPF，病變累及食管黏膜層及黏膜下層，見黏膜內播散，黏膜表面潰瘍形成，見衛(wèi)星灶及微衛(wèi)星灶，腫瘤細胞間及周圍見中等量淋巴細胞浸潤，小灶壞死，神經未見明確侵犯，脈管可疑腫瘤浸潤，食管上切緣、胃壁下切緣、食管吻合口及胃小彎兩切緣均未見腫瘤組織；賁門、第八組淋巴結見腫瘤轉移（1/1、1/4），賁門周圍、胃小彎、第七、九組淋巴結未見腫瘤轉移分別為0/11、0/2、0/2、0/1，胃小彎黏膜慢性炎。免疫組織化學示：HMB45（+）（見圖5）、S-100（+）（見圖6）、MelanA（+）、CK（-）、CK20（-）、P63（-）、Syn（-）、CD56（-）、CgA（-）、P53 無意義突變、CyclinD1（約30%+）、PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、KI67（約80%+）（傾向食管原發(fā)性，但仍建議臨床詢問病史，除外轉移可能性）。

圖1 食管腔內黏膜見黑色隆起樣結節(jié)，周邊見小衛(wèi)星灶，伴淺表潰瘍

圖2 腫瘤細胞上皮樣，彌漫分布食管壁全層，細胞內外可見大量色素沉著；可見淺表潰瘍（低倍放大，HE）

圖3 殘留鱗狀上皮黏膜層內見單個及小簇狀腫瘤細胞浸潤（中倍放大，HE）

圖4 細胞圓形，胞漿中等，細胞核圓，核仁清晰顯著，核分裂象易見（高倍放大，HE）

圖6 高倍放大，免疫組化S-100（+）

隨訪：患者術后一般狀態(tài)尚可，建議20～30 天后行化療或免疫治療。

討論原發(fā)性食管粘膜惡性黑色素瘤（Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME）臨床極為罕見，病因不明，目前一般認為與黑色素細胞的基因突變和畸變有關，即存在于食管黏膜的黑色素細胞異型增生、原位黑色素瘤，最后是侵襲性黑色素瘤，逐步進展而來，惡性黑色素瘤占惡性腫瘤的1.6%，澳大利亞年發(fā)病率最高，這與此地區(qū)紫外線含量高以及戶外活動、生活方式有關。好發(fā)65～74歲年齡組老年白人男性，男性發(fā)病率為女性2 倍[1]。PMME 好發(fā)于食管中下段，腫瘤常呈灰色、黑色、灰白色或多彩狀息肉狀腫物突入管腔，常有潰瘍形成，質軟或質脆（本例腫瘤表面被覆黏膜及瘤體均呈黑色），單發(fā)，部分病例可見衛(wèi)星病灶或微衛(wèi)星病灶[2，3]，腫瘤增大時可出現進食哽噎、異物感，與食管賁門癌相似；可有嘔血或黑便；繼而出現消瘦、貧血、惡液質等腫瘤晚期癥狀。PMME 發(fā)生血管及淋巴管轉移較常見，部分在已發(fā)生遠處轉移時才被發(fā)現，手術后病理可證實，預后差[4，5]。PMME 的確診有賴于內鏡及病理學檢查，Allen 等[6]最早提出診斷PMME 標準：①典型惡性黑色素瘤病理組織形態(tài)學表現；②鄰近上皮可見單個黑色素細胞雀斑樣或小團巢樣增生；③發(fā)生于鱗狀上皮黏膜基底部；④除外轉移而來惡性黑色素瘤的可能性。此例腫瘤細胞間及周圍見淋巴細胞浸潤，有證據表明腫瘤細胞間淋巴細胞越多，則惡性黑色素瘤預后相對越好。

本例屬黏膜黑色素瘤，屬于結節(jié)性黑色素瘤。細胞形態(tài)以上皮樣細胞為主，通常此型形態(tài)學還可表現為梭形細胞、漿細胞樣等，少數情況下可表現為小細胞或痣細胞樣形態(tài)。HE 病理切片中可見瘤細胞胞質中有黑色或褐色點狀顆?；蛏爻林丘つず谏亓鲈\斷的重要線索。診斷主要依據免疫組化，目前，將HMB45 及S-100 陽性作為判斷PMME 金標準。常用黑色素細胞特征性標志物還有SOX10、MelanA、PNL2、Tyrosinase 和MITF 等。分子病理基因檢測對此病診斷、臨床治療及預后評估有重要意義，且（2021 版）診療指南[7]建議患者治療前行基因檢測分子分型，檢測靶點包括BRAF、C-KIT 和NRAS，晚期惡性黑色素瘤治療有BRAF抑制劑、MEK 抑制劑、BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑、KIT 抑制劑，免疫治療包括CTLA-4[8，9]單克隆抗體用藥、PD-1 單克隆抗體用藥、免疫聯(lián)合治療、靶向和免疫聯(lián)合治療、BRAF 抑制劑+MEK 抑制劑+免疫抑制劑、免疫抑制劑+抗血管為主的多靶點TKI 抑制劑。

良性色素痣（黏膜黑色素瘤）與惡性黑色素瘤的鑒別診斷見表1。對于低分化癌、肉瘤、淋巴瘤等，通過黑色素細胞分化標志物（SOX10、S-100 蛋白、HMB45、MelanA 等）可輔助診斷。

表1 鑒別診斷

本病預后與以下因素相關（根據2021 版NCCN黑色素瘤診療指南[7]和2020 版中國CSCO 黑色素瘤診療指南[10]）：包括腫瘤深度（Breslow）（記錄至0.1mm、Clark 水平分級）和分期、肉眼可見的腫瘤結節(jié)、潰瘍是否存在、組織學類型、核分裂象多少、Subab 微衛(wèi)星（+/-）、淋巴血管侵犯（+/-）、神經侵犯（Neurotropism）（+/-）、腫瘤間質浸潤淋巴細胞數量、同時并存痣（瘤）等（+/-）、脈管侵犯（+/-）、腫瘤體積、腫瘤發(fā)生部位，還需注意切緣與腫瘤間距離、淋巴結轉移情況、分子病理檢查結果等。

PMME 患者的預后極差，個別患者早期發(fā)現，生存率明顯提高，因此通過內鏡對PMME 進行早期確診并及時行外科根治性切除或內鏡下治療十分重要。對于中晚期患者，預后不佳。隨著二代測序技術的成熟，深入研究黑色素瘤發(fā)病機制、相關靶向治療基因檢測在臨床受到重視與應用，而靶向治療、精準治療已取得較好效果。但黑色素瘤在臨床上易被漏診或發(fā)現較晚，應用單一藥物治療效果有限，因此選擇合適藥效預測分子標志物篩選獲益人群、發(fā)展有效的聯(lián)合治療策略、突破繼發(fā)耐藥和減少治療相關不良反應，是下一步黑色素瘤精準治療需要重點突破和攻克的難點。日常生活中除觀察體表黑色素痣的變化外，還應注意原發(fā)性黏膜黑色素瘤發(fā)生的常見部位，如鼻腔、鼻竇、口咽、肛門直腸、外陰（包括陰蒂和陰唇）和陰道，以及少見發(fā)生部位，如食道、胃、小腸、大腸、膽囊、膽管、喉部、氣管、支氣管、肺、尿道、膀胱和子宮頸。