李長(zhǎng)平 吳廷成

患者，男，53 歲，進(jìn)食后哽噎感及胸骨后疼痛2個(gè)月，未治療，癥狀逐漸加重，于2022 年11 月14 日入胸外科病房。既往2022 年11 月9 日門(mén)診做胃鏡示：門(mén)齒距賁門(mén)45cm，距門(mén)齒38～42cm 食管內(nèi)可見(jiàn)一不規(guī)則樣灰藍(lán)色腫物，表面覆蓋壞死組織及少許膿苔，腫物邊界不清，大小3.5cm×2.5cm×1.5cm，取病理3 塊，組織脆，出血適中。余食管黏膜光滑，齒狀線清晰，賁門(mén)口光滑。既往2022 年11 月10日門(mén)診病理結(jié)果：（門(mén)齒距賁門(mén)45cm 食管內(nèi)）鱗狀上皮黏膜基底層反應(yīng)性增生，水腫，其下見(jiàn)少許淋巴細(xì)胞聚集。超聲：肝膽脾胰未見(jiàn)異常。上腹部CT平掃：食管下段管壁增厚，管腔狹窄，食管后方可見(jiàn)增大淋巴結(jié)。

病理檢查：食管+賁門(mén)切除標(biāo)本：食管長(zhǎng)約9.0cm，直 徑2.0～2.8cm，距上切緣3.0cm，食管賁門(mén)齒狀線2.5cm，見(jiàn)黑色隆起樣結(jié)節(jié)，大小4.5cm×2.5cm×1.7cm，周邊見(jiàn)小衛(wèi)星灶約4 枚，直徑0.3～0.6cm（見(jiàn)圖1）；賁門(mén)周?chē)窘M織內(nèi)見(jiàn)淋巴結(jié)11 枚，直徑0.3～0.5cm。胃小彎處胃壁組織，體積7.0cm×3.5cm×1.2cm，沿鋼釘縫合線剖開(kāi)，黏膜面充血，局部黏膜水腫，胃周脂肪組織內(nèi)見(jiàn)淋巴結(jié)2枚，直徑0.1～0.3cm。顯微鏡下：腫瘤細(xì)胞呈上皮樣細(xì)胞形態(tài)，廣泛浸潤(rùn)食管壁全層，細(xì)胞內(nèi)外大量色素沉著；可見(jiàn)淺表潰瘍（見(jiàn)圖2），殘留鱗狀上皮黏膜層內(nèi)見(jiàn)單個(gè)及小簇狀腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)（見(jiàn)圖3）。細(xì)胞圓形或卵圓形，胞質(zhì)中等，核圓，核仁明顯嗜酸性，核分裂象易見(jiàn)（見(jiàn)圖4）。病理診斷：（食管下段）惡性黑色素瘤，腫瘤體積4.5cm×2.5cm×1.7cm，黏膜結(jié)節(jié)型，上皮型，核分裂象4～5 個(gè)/HPF，病變累及食管黏膜層及黏膜下層，見(jiàn)黏膜內(nèi)播散，黏膜表面潰瘍形成，見(jiàn)衛(wèi)星灶及微衛(wèi)星灶，腫瘤細(xì)胞間及周?chē)?jiàn)中等量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小灶壞死，神經(jīng)未見(jiàn)明確侵犯，脈管可疑腫瘤浸潤(rùn)，食管上切緣、胃壁下切緣、食管吻合口及胃小彎兩切緣均未見(jiàn)腫瘤組織；賁門(mén)、第八組淋巴結(jié)見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移（1/1、1/4），賁門(mén)周?chē)?、胃小彎、第七、九組淋巴結(jié)未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移分別為0/11、0/2、0/2、0/1，胃小彎黏膜慢性炎。免疫組織化學(xué)示：HMB45（+）（見(jiàn)圖5）、S-100（+）（見(jiàn)圖6）、MelanA（+）、CK（-）、CK20（-）、P63（-）、Syn（-）、CD56（-）、CgA（-）、P53 無(wú)意義突變、CyclinD1（約30%+）、PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、KI67（約80%+）（傾向食管原發(fā)性，但仍建議臨床詢問(wèn)病史，除外轉(zhuǎn)移可能性）。

圖1 食管腔內(nèi)黏膜見(jiàn)黑色隆起樣結(jié)節(jié)，周邊見(jiàn)小衛(wèi)星灶，伴淺表潰瘍

圖2 腫瘤細(xì)胞上皮樣，彌漫分布食管壁全層，細(xì)胞內(nèi)外可見(jiàn)大量色素沉著；可見(jiàn)淺表潰瘍（低倍放大，HE）

圖3 殘留鱗狀上皮黏膜層內(nèi)見(jiàn)單個(gè)及小簇狀腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)（中倍放大，HE）

圖4 細(xì)胞圓形，胞漿中等，細(xì)胞核圓，核仁清晰顯著，核分裂象易見(jiàn)（高倍放大，HE）

圖6 高倍放大，免疫組化S-100（+）

隨訪：患者術(shù)后一般狀態(tài)尚可，建議20～30 天后行化療或免疫治療。

討論原發(fā)性食管粘膜惡性黑色素瘤（Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME）臨床極為罕見(jiàn)，病因不明，目前一般認(rèn)為與黑色素細(xì)胞的基因突變和畸變有關(guān)，即存在于食管黏膜的黑色素細(xì)胞異型增生、原位黑色素瘤，最后是侵襲性黑色素瘤，逐步進(jìn)展而來(lái)，惡性黑色素瘤占惡性腫瘤的1.6%，澳大利亞年發(fā)病率最高，這與此地區(qū)紫外線含量高以及戶外活動(dòng)、生活方式有關(guān)。好發(fā)65～74歲年齡組老年白人男性，男性發(fā)病率為女性2 倍[1]。PMME 好發(fā)于食管中下段，腫瘤常呈灰色、黑色、灰白色或多彩狀息肉狀腫物突入管腔，常有潰瘍形成，質(zhì)軟或質(zhì)脆（本例腫瘤表面被覆黏膜及瘤體均呈黑色），單發(fā)，部分病例可見(jiàn)衛(wèi)星病灶或微衛(wèi)星病灶[2，3]，腫瘤增大時(shí)可出現(xiàn)進(jìn)食哽噎、異物感，與食管賁門(mén)癌相似；可有嘔血或黑便；繼而出現(xiàn)消瘦、貧血、惡液質(zhì)等腫瘤晚期癥狀。PMME 發(fā)生血管及淋巴管轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)，部分在已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后病理可證實(shí)，預(yù)后差[4，5]。PMME 的確診有賴于內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查，Allen 等[6]最早提出診斷PMME 標(biāo)準(zhǔn)：①典型惡性黑色素瘤病理組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)；②鄰近上皮可見(jiàn)單個(gè)黑色素細(xì)胞雀斑樣或小團(tuán)巢樣增生；③發(fā)生于鱗狀上皮黏膜基底部；④除外轉(zhuǎn)移而來(lái)惡性黑色素瘤的可能性。此例腫瘤細(xì)胞間及周?chē)?jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞間淋巴細(xì)胞越多，則惡性黑色素瘤預(yù)后相對(duì)越好。

本例屬黏膜黑色素瘤，屬于結(jié)節(jié)性黑色素瘤。細(xì)胞形態(tài)以上皮樣細(xì)胞為主，通常此型形態(tài)學(xué)還可表現(xiàn)為梭形細(xì)胞、漿細(xì)胞樣等，少數(shù)情況下可表現(xiàn)為小細(xì)胞或痣細(xì)胞樣形態(tài)。HE 病理切片中可見(jiàn)瘤細(xì)胞胞質(zhì)中有黑色或褐色點(diǎn)狀顆?；蛏爻林丘つず谏亓鲈\斷的重要線索。診斷主要依據(jù)免疫組化，目前，將HMB45 及S-100 陽(yáng)性作為判斷PMME 金標(biāo)準(zhǔn)。常用黑色素細(xì)胞特征性標(biāo)志物還有SOX10、MelanA、PNL2、Tyrosinase 和MITF 等。分子病理基因檢測(cè)對(duì)此病診斷、臨床治療及預(yù)后評(píng)估有重要意義，且（2021 版）診療指南[7]建議患者治療前行基因檢測(cè)分子分型，檢測(cè)靶點(diǎn)包括BRAF、C-KIT 和NRAS，晚期惡性黑色素瘤治療有BRAF抑制劑、MEK 抑制劑、BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑、KIT 抑制劑，免疫治療包括CTLA-4[8，9]單克隆抗體用藥、PD-1 單克隆抗體用藥、免疫聯(lián)合治療、靶向和免疫聯(lián)合治療、BRAF 抑制劑+MEK 抑制劑+免疫抑制劑、免疫抑制劑+抗血管為主的多靶點(diǎn)TKI 抑制劑。

良性色素痣（黏膜黑色素瘤）與惡性黑色素瘤的鑒別診斷見(jiàn)表1。對(duì)于低分化癌、肉瘤、淋巴瘤等，通過(guò)黑色素細(xì)胞分化標(biāo)志物（SOX10、S-100 蛋白、HMB45、MelanA 等）可輔助診斷。

表1 鑒別診斷

本病預(yù)后與以下因素相關(guān)（根據(jù)2021 版NCCN黑色素瘤診療指南[7]和2020 版中國(guó)CSCO 黑色素瘤診療指南[10]）：包括腫瘤深度（Breslow）（記錄至0.1mm、Clark 水平分級(jí)）和分期、肉眼可見(jiàn)的腫瘤結(jié)節(jié)、潰瘍是否存在、組織學(xué)類型、核分裂象多少、Subab 微衛(wèi)星（+/-）、淋巴血管侵犯（+/-）、神經(jīng)侵犯（Neurotropism）（+/-）、腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量、同時(shí)并存痣（瘤）等（+/-）、脈管侵犯（+/-）、腫瘤體積、腫瘤發(fā)生部位，還需注意切緣與腫瘤間距離、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分子病理檢查結(jié)果等。

PMME 患者的預(yù)后極差，個(gè)別患者早期發(fā)現(xiàn)，生存率明顯提高，因此通過(guò)內(nèi)鏡對(duì)PMME 進(jìn)行早期確診并及時(shí)行外科根治性切除或內(nèi)鏡下治療十分重要。對(duì)于中晚期患者，預(yù)后不佳。隨著二代測(cè)序技術(shù)的成熟，深入研究黑色素瘤發(fā)病機(jī)制、相關(guān)靶向治療基因檢測(cè)在臨床受到重視與應(yīng)用，而靶向治療、精準(zhǔn)治療已取得較好效果。但黑色素瘤在臨床上易被漏診或發(fā)現(xiàn)較晚，應(yīng)用單一藥物治療效果有限，因此選擇合適藥效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物篩選獲益人群、發(fā)展有效的聯(lián)合治療策略、突破繼發(fā)耐藥和減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，是下一步黑色素瘤精準(zhǔn)治療需要重點(diǎn)突破和攻克的難點(diǎn)。日常生活中除觀察體表黑色素痣的變化外，還應(yīng)注意原發(fā)性黏膜黑色素瘤發(fā)生的常見(jiàn)部位，如鼻腔、鼻竇、口咽、肛門(mén)直腸、外陰（包括陰蒂和陰唇）和陰道，以及少見(jiàn)發(fā)生部位，如食道、胃、小腸、大腸、膽囊、膽管、喉部、氣管、支氣管、肺、尿道、膀胱和子宮頸。