李軒宇 胡彬 馬偉立 張溪 牟廉潔 崔功靜

據(jù)GLOBOCAN 2020 全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，前列腺癌（PCa）居男性惡性腫瘤發(fā)病率第二位，居男性惡性腫瘤死亡率第五位，PCa 已成為危害老年男性健康的主要疾病之一[1]。PCa 發(fā)病隱匿，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，較多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。PCa 最常轉(zhuǎn)移的部位是骨[2]，因此如何早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移是臨床診治PCa 的重點(diǎn)。有研究表明，血液炎癥指標(biāo)與PCa 關(guān)系密切，包括血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（MLR）、血小板分布寬度（PDW）等，在PCa 診斷及治療預(yù)后方面均有較高價(jià)值[3～6]，但與骨轉(zhuǎn)移的研究并不多。我們回顧性收集本院101 例PCa 患者資料，分析PLR、NLR、MLR、PDW與PCa 骨轉(zhuǎn)移及常見臨床特征的關(guān)系，以期為臨床診療PCa 提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集我院2017 年4 月～2022 年9 月共101 例PCa 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診PCa；②均在確診1 周內(nèi)行血常規(guī)檢查；③均有確切的影像學(xué)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果不明確；②無(wú)影像學(xué)檢查結(jié)果；③既往有除PCa 之外的惡性腫瘤史；④有影響血液學(xué)指標(biāo)的相關(guān)疾病，如急慢性感染、血液疾病等。101 例患者中，Gleason評(píng) 分≤6 分37 例（36.63%），Gleason 評(píng)分=7 分33例（32.68%），Gleason 評(píng) 分≥8 分31 例（30.69%）；≤T2a 30 例（29.70%），T2b 27 例（26.74%），≥T2c 44例（43.56%）；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71 例（70.30%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30 例（29.70%）；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移85 例（84.16%），有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16 例（15.84%）；無(wú)骨轉(zhuǎn)移58 例（57.43%），骨轉(zhuǎn)移43 例（42.57%）。

1.2 方法與儀器確診PCa 1 周內(nèi)清晨空腹抽血檢驗(yàn)，測(cè)得PLR、NLR、MLR?；颊逩leason 評(píng)分由穿刺活檢病理得出，cT 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移情況由彩超、CT、MRI 及PET-CT 檢查評(píng)估得出。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，通過(guò)受試者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲線確立PLR、NLR、MLR 及PDW 診斷骨轉(zhuǎn)移截點(diǎn)、敏感度、特異度；計(jì)量資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR、NLR、MLR、PDW 預(yù)測(cè)PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線PLR 截點(diǎn)為190.50，曲線下面積（Area under the curve，AUC）為0.835，敏感度為62.8%，特異性為93.1%；NLR 截點(diǎn)為2.82，AUC 為0.757，敏感度為76.7%，特異性為70.7%；MLR 截點(diǎn)為0.55，AUC為0.659，敏感度為55.8%，特異性為74.1%；PDW截點(diǎn)為15.85，AUC 為0.610，敏感度為60.5%，特異性為62.1%，見圖1。

圖1 PLR、NLR、MLR、PDW 預(yù)測(cè)PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線

2.2 PLR、NLR、MLR、PDW 與臨床特征的關(guān)系以＞截點(diǎn)為高值，≤截點(diǎn)為低值。以PLR 190.50 為截點(diǎn)值，PLR 高低值組的Gleason 評(píng)分、cT 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以NLR 2.82 為截點(diǎn)值，NLR 高低值組的Gleason 評(píng)分、cT 分期及骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以MLR 0.55 為截點(diǎn)值，MLR 高低值組在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason 評(píng)分、cT 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以PDW 15.85 為截點(diǎn)值，PDW 高低值組在骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason評(píng)分、cT 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 PLR、NLR、MLR、PDW 與臨床特征的關(guān)系[n（%）]

2.3 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析將各組作為自變量納入骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病因素，將骨轉(zhuǎn)移作為因變量（無(wú)骨轉(zhuǎn)移為0，有骨轉(zhuǎn)移為1）進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果示：PLR 和PDW 與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生呈正相關(guān)，是預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險(xiǎn)因素，NLR和MLR 不作為骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。見表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

炎癥與腫瘤之間被證明有密切聯(lián)系[7]，近年來(lái)有關(guān)炎癥指標(biāo)與各組織器官腫瘤關(guān)系探索逐漸增多。中性粒細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[8]，活化的血小板同樣可增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖風(fēng)險(xiǎn)，并且癌細(xì)胞也可誘導(dǎo)血小板活化形成惡性循環(huán)促進(jìn)腫瘤發(fā)展[9]。同樣有研究表明，血小板與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用更取決于血小板的體積大小，因?yàn)檩^大的血小板有更多的功能性物質(zhì)，所以PDW 在臨床中常用[10]。循環(huán)中的單核細(xì)胞通過(guò)釋放趨化因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)巨噬細(xì)胞分化為M2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生促腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、擴(kuò)散、基質(zhì)重塑和適應(yīng)性免疫反應(yīng)抑制等促腫瘤功能，而淋巴細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和抑制腫瘤增殖而具有抗腫瘤活性[11]。

Adhyatma 等[12]研究126 例前列腺增生癥和172 例PCa 患者，研究結(jié)果顯示兩組PLR（160.27±98.96 vs 169.55±78.07）、NLR（3.57±3.23 vs 4.22±2.59）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)可疑患者的PCa 預(yù)測(cè)有較高價(jià)值。Zhang 等[13]回顧性分析74 例無(wú)骨轉(zhuǎn)移PCa 患者和51 例有骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，比較兩組臨床和實(shí)驗(yàn)室特征差異，結(jié)果顯示，兩組間NLR、PLR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044，P=0.030），NLR 和PLR 在伴有骨轉(zhuǎn)移的PCa 患者中明顯升高，對(duì)PCa 骨轉(zhuǎn)移的診斷具有重要價(jià)值。呂志勇等[14]回顧性收集78 例PCa 患者的臨床資料，以PLR 150，NLR 2.8 為臨界值，高低值組NLR、PLR 在不同Gleason 評(píng)分、臨床分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相關(guān)性分析顯示，NLR、PLR 值與Gleason 評(píng)分、臨床分期呈正相關(guān)，NLR、PLR 可以作為評(píng)估PCa 分期及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。亓鳴[15]納入PCa 患者610 例，取PLR 和NLR的最佳截點(diǎn)值為121.42、2.58，結(jié)果顯示，高PLR 組（PLR≥121.42）330 例，低PLR組（PLR＜121.42）280 例，高NLR 組（NLR ≥2.58）320 例，低NLR 組（NLR＜2.58）290 例，高 低PLR 及NLR 值在腫瘤分期、骨轉(zhuǎn)移、Gleason 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。閆傳武等[16]研究術(shù)前PLR與PCa 患者臨床特征及行根治術(shù)后生存時(shí)間的相關(guān)性，共納入164 例PCa 患者，結(jié)果顯示術(shù)前PLR高低值在Gleason 評(píng)分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤(rùn)深度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中以PLR 190.50 為截點(diǎn)值，PLR高低值組在Gleason 評(píng)分、cT 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與上述研究結(jié)果類似，但是PLR 選取截點(diǎn)不同，可能是因?yàn)槲覀兪且怨寝D(zhuǎn)移為指標(biāo)確立的截點(diǎn)，而與以上確立截點(diǎn)的指標(biāo)不同所致，但無(wú)論是我們的還是上述的研究結(jié)果都表明了PLR 與PCa 特征的密切相關(guān)性。另以NLR 2.82 為截點(diǎn)值，NLR 高低值組在Gleason 評(píng)分、cT 分期及骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這也和多數(shù)研究結(jié)果相似，但我們的研究結(jié)果顯示高低值組NLR 與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，目前有關(guān)NLR 與PCa 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究較少，在此方面仍需進(jìn)一步探討。

MLR 已被證明是一種新的炎癥指標(biāo)，其作為一個(gè)簡(jiǎn)單的生物標(biāo)志物，已被認(rèn)為與各種癌癥預(yù)后不良有關(guān)[17]。MLR 在PCa 中的研究極少，Xu等[18]納入了病理診斷為PCa 的患者100 例和符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康對(duì)照者103 例，對(duì)MLR 的診斷價(jià)值進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，PCa患者的MLR 明顯增高，其淋巴細(xì)胞水平明顯降低（P＜0.05），進(jìn)一步分析MLR 診斷PCa 曲線下面積為0.852，高于血NLR、PLR 及其他血液指標(biāo)。其最佳截點(diǎn)值為0.264，特異性為87.4%，靈敏度為72.0%，表明MLR 可能是PCa 的另一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，有助于降低臨床假陽(yáng)性率。目前尚未見MLR與PCa 臨床特征的研究，我們以骨轉(zhuǎn)移為研究對(duì)象，得出MLR 0.55 為截點(diǎn)值，MLR 高低值組在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason 評(píng)分、cT 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但Logistic 回歸分析顯示MLR 不作為PCa 骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，這仍需進(jìn)一步論證。PDW 在腫瘤中的作用目前尚無(wú)統(tǒng)一意見，Zhang 等[19]研究表明，高PDW 與膽囊癌獨(dú)立相關(guān)，是預(yù)測(cè)早期膽囊癌發(fā)生的重要因素。Sakin 等[20]研究表明，PDW 降低可能是早期直腸癌的不利預(yù)后因素。Xia 等[21]將11 項(xiàng)研究的2 625 例癌癥患者納入研究，Meta 分析結(jié)果表明，高PDW 與低總生存期（HR=1.54，95%CI：1.18～2.00）顯著相關(guān)，尤其是乳腺癌（HR=1.21，95%CI：1.07～1.36）和咽鱗癌（HR=3.06，95%CI：1.68～5.57）。此外研究結(jié)果還表明PDW 高水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)（OR=1.43，95%CI：1.04～1.99），因此作者認(rèn)為PDW 是一種有效、方便的腫瘤預(yù)后指標(biāo)，而我們的結(jié)果也認(rèn)為PDW 在PCa 的診斷及骨轉(zhuǎn)移中有一定意義，但目前仍缺乏相關(guān)研究支持。

綜上所述，炎癥指標(biāo)與腫瘤的相關(guān)性毋庸置疑。目前有關(guān)PLR 及NLR 的研究較多，大多數(shù)認(rèn)為高PLR 與NLR 值與腫瘤的不良結(jié)果有密切聯(lián)系，包括在PCa 中也有此表現(xiàn)。而MLR 及PDW 在PCa 中的研究較少，且其意義尚有爭(zhēng)論，因此需更多的研究來(lái)證實(shí)其關(guān)系。但隨著研究的深入，這些炎癥標(biāo)記物有望成為臨床預(yù)測(cè)腫瘤的新指標(biāo)。