李軒宇 胡彬 馬偉立 張溪 牟廉潔 崔功靜

據(jù)GLOBOCAN 2020 全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，前列腺癌（PCa）居男性惡性腫瘤發(fā)病率第二位，居男性惡性腫瘤死亡率第五位，PCa 已成為危害老年男性健康的主要疾病之一[1]。PCa 發(fā)病隱匿，無明顯臨床表現(xiàn)，較多患者發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。PCa 最常轉(zhuǎn)移的部位是骨[2]，因此如何早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移是臨床診治PCa 的重點。有研究表明，血液炎癥指標與PCa 關(guān)系密切，包括血小板/淋巴細胞比值（PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞/淋巴細胞比值（MLR）、血小板分布寬度（PDW）等，在PCa 診斷及治療預(yù)后方面均有較高價值[3～6]，但與骨轉(zhuǎn)移的研究并不多。我們回顧性收集本院101 例PCa 患者資料，分析PLR、NLR、MLR、PDW與PCa 骨轉(zhuǎn)移及常見臨床特征的關(guān)系，以期為臨床診療PCa 提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集我院2017 年4 月～2022 年9 月共101 例PCa 患者的臨床資料。納入標準：①病理確診PCa；②均在確診1 周內(nèi)行血常規(guī)檢查；③均有確切的影像學(xué)檢查結(jié)果。排除標準：①病理結(jié)果不明確；②無影像學(xué)檢查結(jié)果；③既往有除PCa 之外的惡性腫瘤史；④有影響血液學(xué)指標的相關(guān)疾病，如急慢性感染、血液疾病等。101 例患者中，Gleason評 分≤6 分37 例（36.63%），Gleason 評分=7 分33例（32.68%），Gleason 評 分≥8 分31 例（30.69%）；≤T2a 30 例（29.70%），T2b 27 例（26.74%），≥T2c 44例（43.56%）；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71 例（70.30%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30 例（29.70%）；無遠處轉(zhuǎn)移85 例（84.16%），有遠處轉(zhuǎn)移16 例（15.84%）；無骨轉(zhuǎn)移58 例（57.43%），骨轉(zhuǎn)移43 例（42.57%）。

1.2 方法與儀器確診PCa 1 周內(nèi)清晨空腹抽血檢驗，測得PLR、NLR、MLR?；颊逩leason 評分由穿刺活檢病理得出，cT 分期、遠處轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移情況由彩超、CT、MRI 及PET-CT 檢查評估得出。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，通過受試者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲線確立PLR、NLR、MLR 及PDW 診斷骨轉(zhuǎn)移截點、敏感度、特異度；計量資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR、NLR、MLR、PDW 預(yù)測PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線PLR 截點為190.50，曲線下面積（Area under the curve，AUC）為0.835，敏感度為62.8%，特異性為93.1%；NLR 截點為2.82，AUC 為0.757，敏感度為76.7%，特異性為70.7%；MLR 截點為0.55，AUC為0.659，敏感度為55.8%，特異性為74.1%；PDW截點為15.85，AUC 為0.610，敏感度為60.5%，特異性為62.1%，見圖1。

圖1 PLR、NLR、MLR、PDW 預(yù)測PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線

2.2 PLR、NLR、MLR、PDW 與臨床特征的關(guān)系以＞截點為高值，≤截點為低值。以PLR 190.50 為截點值，PLR 高低值組的Gleason 評分、cT 分期、遠處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以NLR 2.82 為截點值，NLR 高低值組的Gleason 評分、cT 分期及骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以MLR 0.55 為截點值，MLR 高低值組在遠處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason 評分、cT 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以PDW 15.85 為截點值，PDW 高低值組在骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason評分、cT 分期、遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 PLR、NLR、MLR、PDW 與臨床特征的關(guān)系[n（%）]

2.3 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析將各組作為自變量納入骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病因素，將骨轉(zhuǎn)移作為因變量（無骨轉(zhuǎn)移為0，有骨轉(zhuǎn)移為1）進行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果示：PLR 和PDW 與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生呈正相關(guān)，是預(yù)測骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險因素，NLR和MLR 不作為骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)測因素。見表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

炎癥與腫瘤之間被證明有密切聯(lián)系[7]，近年來有關(guān)炎癥指標與各組織器官腫瘤關(guān)系探索逐漸增多。中性粒細胞可通過產(chǎn)生促血管內(nèi)皮生長因子，促進癌細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[8]，活化的血小板同樣可增加腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和增殖風(fēng)險，并且癌細胞也可誘導(dǎo)血小板活化形成惡性循環(huán)促進腫瘤發(fā)展[9]。同樣有研究表明，血小板與腫瘤細胞之間的相互作用更取決于血小板的體積大小，因為較大的血小板有更多的功能性物質(zhì)，所以PDW 在臨床中常用[10]。循環(huán)中的單核細胞通過釋放趨化因子和生長因子誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)巨噬細胞分化為M2 腫瘤相關(guān)巨噬細胞，產(chǎn)生促腫瘤生長、血管生成、擴散、基質(zhì)重塑和適應(yīng)性免疫反應(yīng)抑制等促腫瘤功能，而淋巴細胞通過誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡和抑制腫瘤增殖而具有抗腫瘤活性[11]。

Adhyatma 等[12]研究126 例前列腺增生癥和172 例PCa 患者，研究結(jié)果顯示兩組PLR（160.27±98.96 vs 169.55±78.07）、NLR（3.57±3.23 vs 4.22±2.59）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對可疑患者的PCa 預(yù)測有較高價值。Zhang 等[13]回顧性分析74 例無骨轉(zhuǎn)移PCa 患者和51 例有骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，比較兩組臨床和實驗室特征差異，結(jié)果顯示，兩組間NLR、PLR 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.044，P=0.030），NLR 和PLR 在伴有骨轉(zhuǎn)移的PCa 患者中明顯升高，對PCa 骨轉(zhuǎn)移的診斷具有重要價值。呂志勇等[14]回顧性收集78 例PCa 患者的臨床資料，以PLR 150，NLR 2.8 為臨界值，高低值組NLR、PLR 在不同Gleason 評分、臨床分期及遠處轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），相關(guān)性分析顯示，NLR、PLR 值與Gleason 評分、臨床分期呈正相關(guān)，NLR、PLR 可以作為評估PCa 分期及預(yù)后的生物學(xué)指標。亓鳴[15]納入PCa 患者610 例，取PLR 和NLR的最佳截點值為121.42、2.58，結(jié)果顯示，高PLR 組（PLR≥121.42）330 例，低PLR組（PLR＜121.42）280 例，高NLR 組（NLR ≥2.58）320 例，低NLR 組（NLR＜2.58）290 例，高 低PLR 及NLR 值在腫瘤分期、骨轉(zhuǎn)移、Gleason 評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。閆傳武等[16]研究術(shù)前PLR與PCa 患者臨床特征及行根治術(shù)后生存時間的相關(guān)性，共納入164 例PCa 患者，結(jié)果顯示術(shù)前PLR高低值在Gleason 評分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、分化程度、浸潤深度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中以PLR 190.50 為截點值，PLR高低值組在Gleason 評分、cT 分期、遠處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與上述研究結(jié)果類似，但是PLR 選取截點不同，可能是因為我們是以骨轉(zhuǎn)移為指標確立的截點，而與以上確立截點的指標不同所致，但無論是我們的還是上述的研究結(jié)果都表明了PLR 與PCa 特征的密切相關(guān)性。另以NLR 2.82 為截點值，NLR 高低值組在Gleason 評分、cT 分期及骨轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這也和多數(shù)研究結(jié)果相似，但我們的研究結(jié)果顯示高低值組NLR 與遠處轉(zhuǎn)移無關(guān)，目前有關(guān)NLR 與PCa 遠處轉(zhuǎn)移的研究較少，在此方面仍需進一步探討。

MLR 已被證明是一種新的炎癥指標，其作為一個簡單的生物標志物，已被認為與各種癌癥預(yù)后不良有關(guān)[17]。MLR 在PCa 中的研究極少，Xu等[18]納入了病理診斷為PCa 的患者100 例和符合納入標準的健康對照者103 例，對MLR 的診斷價值進行了分析，研究結(jié)果顯示，與對照組相比，PCa患者的MLR 明顯增高，其淋巴細胞水平明顯降低（P＜0.05），進一步分析MLR 診斷PCa 曲線下面積為0.852，高于血NLR、PLR 及其他血液指標。其最佳截點值為0.264，特異性為87.4%，靈敏度為72.0%，表明MLR 可能是PCa 的另一個很好的預(yù)測指標，有助于降低臨床假陽性率。目前尚未見MLR與PCa 臨床特征的研究，我們以骨轉(zhuǎn)移為研究對象，得出MLR 0.55 為截點值，MLR 高低值組在遠處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在Gleason 評分、cT 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但Logistic 回歸分析顯示MLR 不作為PCa 骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，這仍需進一步論證。PDW 在腫瘤中的作用目前尚無統(tǒng)一意見，Zhang 等[19]研究表明，高PDW 與膽囊癌獨立相關(guān)，是預(yù)測早期膽囊癌發(fā)生的重要因素。Sakin 等[20]研究表明，PDW 降低可能是早期直腸癌的不利預(yù)后因素。Xia 等[21]將11 項研究的2 625 例癌癥患者納入研究，Meta 分析結(jié)果表明，高PDW 與低總生存期（HR=1.54，95%CI：1.18～2.00）顯著相關(guān)，尤其是乳腺癌（HR=1.21，95%CI：1.07～1.36）和咽鱗癌（HR=3.06，95%CI：1.68～5.57）。此外研究結(jié)果還表明PDW 高水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)（OR=1.43，95%CI：1.04～1.99），因此作者認為PDW 是一種有效、方便的腫瘤預(yù)后指標，而我們的結(jié)果也認為PDW 在PCa 的診斷及骨轉(zhuǎn)移中有一定意義，但目前仍缺乏相關(guān)研究支持。

綜上所述，炎癥指標與腫瘤的相關(guān)性毋庸置疑。目前有關(guān)PLR 及NLR 的研究較多，大多數(shù)認為高PLR 與NLR 值與腫瘤的不良結(jié)果有密切聯(lián)系，包括在PCa 中也有此表現(xiàn)。而MLR 及PDW 在PCa 中的研究較少，且其意義尚有爭論，因此需更多的研究來證實其關(guān)系。但隨著研究的深入，這些炎癥標記物有望成為臨床預(yù)測腫瘤的新指標。