周彪 韓國(guó)瑞 張振 劉濤 譚周鵬

隨著新輔助化療適應(yīng)證的增加，化療后手術(shù)已經(jīng)成為治療乳腺癌患者的重要方法之一。術(shù)前化療是一把雙刃劍，不僅腫瘤細(xì)胞被殺滅，正常細(xì)胞也不可避免地受到攻擊和損傷，對(duì)人體多個(gè)系統(tǒng)有較大的影響[1，2]。手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激可使乳腺癌患者體內(nèi)氧自由基和炎癥因子增加[3]，并不同程度引起機(jī)體內(nèi)分泌代謝異常導(dǎo)致免疫功能抑制等[4]，因此，術(shù)前行化療的乳腺癌患者在麻醉管理上有更多的風(fēng)險(xiǎn)及挑戰(zhàn)。右美托咪定廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，可以減輕手術(shù)患者氧化應(yīng)激水平和改善炎癥反應(yīng)水平[5]。本研究在新輔助化療后的乳腺癌手術(shù)術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，觀察其對(duì)患者早期預(yù)后的影響，以期為臨床麻醉工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2022 年3 月～2023 年6月化療周期結(jié)束3 周后擬手術(shù)的乳腺癌患者40 例，ASA Ⅱ～Ⅲ級(jí)，年齡35～65（47.6±5.4）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重冠心病、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩等病史；合并自身免疫性疾?。粐?yán)重肝腎疾??；手術(shù)時(shí)間≥3h 或術(shù)中輸血史的患者。所有患者由同一個(gè)手術(shù)組完成手術(shù)，隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組（C 組）和右美托咪定組（D 組），每組20 例。

1.2 麻醉方法所有患者術(shù)前未用藥，入室后開放靜脈通道滴注平衡液，監(jiān)測(cè)血壓（BP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2），連接腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)靜深度。麻醉誘導(dǎo)依次靜推咪達(dá)唑侖0.03mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.2mg/kg 及依托咪酯0.3mg/kg，氣管插管后行機(jī)械通氣。術(shù)中丙泊酚5～8mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg-1·min-1連續(xù)輸注，間斷推注順式阿曲庫(kù)銨。術(shù)中根據(jù)BP、HR 及BIS 值調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼用量，手術(shù)結(jié)束前10min 追加舒芬太尼10μg，停用麻醉藥物，手術(shù)結(jié)束送入麻醉恢復(fù)室，Aldrete 評(píng)分達(dá)9 分及以上時(shí)回病房。其中D 組患者在麻醉誘導(dǎo)開始泵注右美托咪定0.5μg·kg·h-1，手術(shù)結(jié)束前30min 停藥。

1.3 觀察指標(biāo)①記錄兩組麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、麻醉藥用量、出血量、輸液量、尿量及術(shù)畢蘇醒時(shí)間。②ELISA 法檢測(cè)麻醉前（T1）、手術(shù)結(jié)束（T2）、術(shù)后第1 天（T3）時(shí)患者血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-10、8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）的濃度。流式細(xì)胞儀檢測(cè)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）比例。所有檢測(cè)均由我院中心實(shí)驗(yàn)室完成，試劑購(gòu)自北京曠博生物工程有限公司。③術(shù)后第1、7 天采用15 項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量（QoR-15）量表評(píng)估術(shù)后恢復(fù)情況[6]。④觀察患者胃腸道恢復(fù)時(shí)間（蘇醒拔管至首次排氣時(shí)間）、術(shù)后嘔吐、首次補(bǔ)充鎮(zhèn)痛時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以表示，兩組間術(shù)中一般情況、QoR-15 評(píng)分比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及Treg 細(xì)胞比例比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者年齡、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、出血量、輸液量、尿量及術(shù)畢蘇醒時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；D 組患者丙泊酚、瑞芬太尼用量明顯少于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

2.2 兩組血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細(xì)胞含量比較兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細(xì)胞含量在T2時(shí)升高，T3 時(shí)回落，且T2、T3 時(shí)與T1 時(shí)同組內(nèi)比較，均高于T1 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T2、T3 時(shí)血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細(xì)胞含量?jī)山M間比較，D 組均低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 細(xì)胞含量比較（）

表2 兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 細(xì)胞含量比較（）

2.3 兩組術(shù)后第1、7 天QoR-15 評(píng)分比較兩組術(shù)后第1、7 天QoR-15 評(píng)分比較，D 組評(píng)分均明顯高于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后第1、7 天QoR-15 評(píng)分比較（，分）

表3 兩組患者術(shù)后第1、7 天QoR-15 評(píng)分比較（，分）

2.4 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較兩組胃腸道恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后嘔吐發(fā)生率、首次補(bǔ)充鎮(zhèn)痛時(shí)間比較，D 組明顯優(yōu)于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較

3 討論

TNF-α 是較為常見的促炎細(xì)胞因子，濃度升高常提示機(jī)體炎癥反應(yīng)較高[7]，IL-10 為抑炎細(xì)胞因子，抑制免疫反應(yīng)引起的組織損傷，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，減輕致炎因子對(duì)機(jī)體損害[8]。8-iso-PGF2α能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)氧化壓力和過(guò)氧化程度[9]，本研究結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)束后血漿TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α濃度明顯升高，提示手術(shù)刺激增加了機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、減輕應(yīng)激反應(yīng)的作用，已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉與重癥監(jiān)護(hù)中[10]。有研究指出[11]，應(yīng)用右美托咪定麻醉后，可以降低血清中炎癥因子水平，降低炎癥細(xì)胞反應(yīng)性。Yang 等[12]將右美托咪定應(yīng)用于腦損傷小鼠發(fā)現(xiàn)，不僅可以降低血漿中TNF-α、IL-6，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，而且能夠增加血漿超氧化物歧化酶（SOD），減少活性氧（ROS）和丙二醛（MAD），改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究中D 組患者血漿TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α濃度明顯降低，說(shuō)明應(yīng)用右美托咪定有效減少了機(jī)體炎性因子和降低了氧化應(yīng)激水平，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。可能的機(jī)制：①右美托咪定可通過(guò)調(diào)節(jié)Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JA/STAT）信號(hào)通路抑制炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 等）的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，發(fā)揮明顯的抗炎作用[13]；②右美托咪定通過(guò)激活核因子E2 相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路，增加抗氧化酶的表達(dá)，清除過(guò)量的自由基，改善機(jī)體氧化應(yīng)激水平[14]。

Treg 細(xì)胞是具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞群，比例增高顯示機(jī)體細(xì)胞免疫功能抑制程度增加[15]。研究表明[16]乳腺癌患者外周血Treg 細(xì)胞的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組。本研究結(jié)果中Treg 細(xì)胞比例在手術(shù)結(jié)束后升高，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)、麻醉藥物的使用均對(duì)腫瘤患者有免疫抑制的影響[17]。本研究中T2、T3 時(shí)D 組患者Treg 細(xì)胞比例明顯低于C 組，進(jìn)一步說(shuō)明應(yīng)用右美托咪定后患者免疫抑制程度較輕，D 組患者腫瘤微環(huán)境優(yōu)于C 組。研究指出腫瘤微環(huán)境中，TNF-α 可通過(guò)誘導(dǎo)編碼核轉(zhuǎn)錄因子（NK-κB）依賴性抗細(xì)胞凋亡分子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活[18]，M1 型巨噬細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)IL-12、低表達(dá)IL-10 參與炎癥反應(yīng)來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展[19]，乳腺癌組織處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，ROS 的積累通過(guò)細(xì)胞增殖可導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，8-iso-PGF2α的含量與乳腺癌的發(fā)展有密切關(guān)系[20]。提示應(yīng)用右美托咪定后機(jī)體炎癥反應(yīng)水平降低、過(guò)氧化反應(yīng)減輕后，有利于減輕創(chuàng)傷及藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制效應(yīng)，加快腫瘤患者免疫功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，D 組患者在術(shù)后第1、7 天QoR-15 評(píng)分及術(shù)后臨床恢復(fù)情況均優(yōu)于C 組，進(jìn)一步證明右美托咪定對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)更有益處。

本研究樣本量較小，僅局限于新輔助化療乳腺癌手術(shù)患者的早期觀察，作用機(jī)制未深入研究，還需要進(jìn)行大樣本及在以后研究中進(jìn)一步探討影響機(jī)制。

綜上所述，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定有利于新輔助化療后乳腺癌手術(shù)患者的早期康復(fù)，可能與減輕機(jī)體氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善免疫功能有關(guān)。