陳小雙 高攀科 劉艷花 邵靜 韓效林 李敬東 高正杰

急性髓系白血病在成人和兒童中均可高發(fā)，早期強效化療聯(lián)合骨髓移植是主要的治療方案，根據(jù)原始白血病細胞比例和分型可指導臨床選擇恰當?shù)幕煼桨竅1]?；煶Ｒ姷牟l(fā)癥主要有血細胞減少、貧血、感染、出血、肝腎損傷、骨髓抑制、脫發(fā)、消化道不適等，其中急性口腔黏膜炎的發(fā)生率較高，為30%～65%，嚴重者占10%～28%[2，3]。嚴重的口腔黏膜炎可引起劇烈疼痛，影響患者生活質量和化療依從性，增加繼發(fā)感染和治療費用，影響預后[4]。因此，早期評估口腔黏膜炎的發(fā)生風險，正確識別高?；颊撸瑢訌娍谇蛔o理、降低黏膜炎發(fā)病率具有十分重要的意義。常規(guī)護理僅關注疾病和治療，忽視了個體的差異性，導致治療效果不甚滿意?；诖?，本研究通過分析急性髓系白血病患者靜脈化療后口腔黏膜炎發(fā)生的危險因素，并構建定量風險預測模型指導臨床管理，體現(xiàn)護理的針對性，有助于節(jié)約護理資源，提高護理工作效率，也提升患者的就醫(yī)滿意度。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2021 年5 月～2022 年5月我院確診的急性髓系白血病患者共282 例，其中男152 例，女130 例，平均年齡（65.53±7.26）歲；慢性期100 例，加速期90 例，急變期92 例。根據(jù)治療期間是否發(fā)生口腔黏膜炎將其分為黏膜炎組和無黏膜炎組。

納入標準：①年齡＞18 歲；②符合急性髓系白血病的診斷標準[5]；③根據(jù)病理分型選擇恰當?shù)幕熕幬?；④接受護理管理，簽署知情同意書，取得我院醫(yī)學倫理學審批（編號：XXRY-2020A048），臨床資料完整。排除標準：①髓系白血病慢性期，非髓系白血??；②對化療藥物不耐受；③嚴重肝腎功能障礙、營養(yǎng)代謝性疾病、自身免疫性疾病。

1.2 觀察指標①比較兩組患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、體質指數(shù)、原發(fā)口腔疾?。x齒、智齒、拔牙史、口腔潰瘍、扁桃體炎）、口腔衛(wèi)生（良好與較差，經(jīng)口腔探查進行評估，參照WHO 口腔健康調查基本方法第四版[6]，主要包括簡化軟垢指數(shù)和簡化牙石指數(shù)，由?？漆t(yī)師進行評價）；②比較兩組患者的腫瘤特征，包括白血病分期[5]（慢性期、加速期和急變期）、疾病分型[M0～M2、M3（急性早幼粒細胞白血病）、M4～M5 以及其他]；③比較兩組患者的治療情況，包括化療方案[DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）、亞砷酸或維甲酸、其他]、化療療程；④比較兩組患者的血常規(guī)，主要包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白；⑤比較兩組患者的并發(fā)癥，主要包括貧血、感染、血細胞減少、骨髓抑制、肝腎損傷。

1.3 口腔黏膜炎診斷口腔黏膜定義為3mm 厚的組織壁，包括頰黏膜面、頰齦、固有齦、舌齦、舌系帶、牙槽黏膜、唇黏膜、唇齦、唇系帶、口腔黏膜面、舌溝前黏膜面、硬腭黏膜面以及軟腭的下黏膜表面?？谇火つぱ字饕R床表現(xiàn)為大面積紅斑性口炎、糜爛及明顯潰瘍。根據(jù)WHO 分級標準分為0～4 級，其中0 級為無變化；1 級為輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛；2 級為斑片狀黏膜炎，中度疼痛，需鎮(zhèn)痛；3 級為傳染性黏膜炎，劇烈疼痛；4 級為潰瘍、出血或壞死[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用四分位法表示，比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)表示，比較采用卡方檢驗；多因素Logistic 回歸分析篩選危險因素，采用逐步后退法；R 軟件構建列線圖模型，受試者工作曲線（ROC）分析預測效能，以曲線下面積（AUC）表示；繪制校準曲線進行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料的比較282 例患者化療后發(fā)生口腔黏膜炎122 例，發(fā)生率為43.3%。其中Ⅰ～Ⅱ級74例（26.2%，74/282），Ⅲ～Ⅳ48 例（17.0%，48/282）。與無黏膜炎組相比，黏膜炎組患者年齡增加、體質指數(shù)降低、原發(fā)口腔疾病增多、口腔衛(wèi)生更差、白血病加速期和急變期增多、化療療程增加、白細胞計數(shù)升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2 口腔黏膜炎危險因素的Logistic 回歸分析將上述比較差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，黏膜炎作為應變量納入多因素Logistic 回歸模型。自變量賦值：年齡（≥60 歲=1，＜60 歲=0），口腔衛(wèi)生（差=1，良好=0），分期（慢性期=0，加速期=1，急變期=2），白細胞計數(shù)（≥20.0×109/L=1，＜20.0×109/L=0）。分析顯示，年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細胞計數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 口腔黏膜炎危險因素的Logistic 回歸分析

2.3 口腔黏膜炎列線圖預測模型的建立根據(jù)年齡、口腔衛(wèi)生差、臨床分期和白細胞計數(shù)主要危險因素，采用R 軟件繪制預測口腔黏膜炎風險的列線圖（見圖1），依據(jù)列線圖模型中各自變量對結局變量的影響程度，對每個自變量取值水平進行賦分，年齡＜60 歲=0 分，60～70 歲=26 分，≥70 歲50 分；口腔衛(wèi)生好=0 分，口腔衛(wèi)生差=30 分；臨床分期慢性期=0 分，加速期=35 分，急變期=78 分；白細胞計數(shù)＜20.0×109/L=0 分，白細胞計數(shù)≥20.0×109/L=95 分。隨著年齡增大，口腔衛(wèi)生差、臨床分期高和白細胞計數(shù)增多，列線圖模型相應評分增加；各項評分相加即得到模型總分。

圖1 口腔黏膜炎的列線圖模型

2.4 口腔黏膜炎列線圖預測模型的驗證ROC 顯示，模型預測口腔黏膜炎的AUC 為0.846（95%CI：0.775～0.899，P＜0.001），敏感度為75.6%，特異性為71.3%（見圖2）。對模型進行校準（見圖3）后Hosmer-Lemeshow 檢驗顯示，擬合優(yōu)度良好（χ2=0.956，P=0.655）。

圖2 列線圖預測口腔黏膜炎的ROC 曲線

圖3 列線圖模型的校準曲線

3 討論

秦曉萌等[8]對中國人群癌癥放化療并發(fā)口腔黏膜炎的危險因素進行了meta 分析，結果顯示，口腔環(huán)境差、義齒、口腔pH 值≤6.5、口腔疾患、吸煙史、腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ、口腔自潔習慣差、白細胞計數(shù)≥20.0×109/L、年齡≥60 歲是黏膜炎發(fā)生的獨立危險因素。但是研究中未區(qū)分具體的腫瘤類型以及治療方案，可能對結果產(chǎn)生一定影響。因此，本研究重點分析急性髓系白血病患者采用全身靜脈化療后發(fā)生口腔黏膜炎的危險因素，并以此指導臨床管理。

研究顯示，口腔黏膜炎的發(fā)生率為43.3%，其中Ⅰ～Ⅱ級74 例（26.2%，74/282），Ⅲ～Ⅳ級48 例（17.0%，48/282），提示，急性髓系白血病化療后口腔黏膜炎的發(fā)生率較高，并且中重度（Ⅲ～Ⅳ級）占較高比重。口腔黏膜炎是惡性腫瘤放化療的常見并發(fā)癥，與腫瘤臨床分期、用藥方案和療程以及患者的免疫力等多個因素密切相關[9，10]。中重度黏膜炎多伴隨嚴重感染和劇烈疼痛，導致患者治療依從性下降，甚至被迫中斷治療，是藥物療效不佳的重要影響因素[11，12]。因此，需重點篩查口腔黏膜炎高危患者并進行針對性臨床和護理干預，以降低黏膜炎發(fā)生率，提高藥物療效。與無黏膜炎組相比，黏膜炎組患者年齡增加、體質指數(shù)降低、原發(fā)口腔疾病增多、口腔衛(wèi)生更差、白血病加速期和急變期增多、化療療程增加、白細胞計數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。年齡增加尤其是≥60 歲患者機體免疫力下降，口腔衛(wèi)生重視程度下降，同時可能伴隨多種基礎疾病（如高血壓和糖尿?。枰诜喾N藥物，擾亂了正常的口腔和消化道環(huán)境[13]。低體質指數(shù)意味著化療藥物濃度相對提高，也可能影響藥物的代謝能力[14]。口腔疾病和口腔衛(wèi)生是影響口腔局部環(huán)境的重要因素，口腔疾病常見有義齒、智齒、拔牙史、口腔潰瘍、扁桃體炎，口腔衛(wèi)生不佳多見長期吸煙、糖尿病、刷牙不科學[15，16]。白血病加速期和急變期提示腫瘤的惡性程度，惡性程度越高的患者往往機體免疫力下降越嚴重，對口腔黏膜的損害更嚴重，口腔環(huán)境更差[17]?；煰煶淘介L意味著身體多個系統(tǒng)的功能損傷越嚴重，相關并發(fā)癥如感染、貧血、血細胞減少、骨髓抑制、肝腎損傷等風險越高[18]。白細胞計數(shù)是血常規(guī)中重要的生化指標，也是臨床最易獲得評估機體感染風險的敏感性指標。白細胞計數(shù)越高尤其是≥20.0×109/L 提示機體嚴重感染的風險越大[19]。

口腔潰瘍主要發(fā)生在誘導緩解期，與化療方案和強度、化療療程、患者年齡和白血病類型等相關。本研究在充分比較上述因素的基礎上采用回歸分析，結果顯示，年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細胞計數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。以此構建定量列線圖模型，ROC 顯示，模型預測口腔黏膜炎的AUC 為0.846，敏感度為75.6%，特異性為71.3%；對模型校準后檢驗顯示擬合優(yōu)度良好。提示，列線圖模型對指導臨床正確識別口腔黏膜炎發(fā)生風險具有較好的準確性。一線護理人員與患者的接觸最為頻繁，能夠第一時間了解患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況，并進行合理的風險分層。針對低風險患者加強口腔衛(wèi)生宣教，指導患者選擇軟毛牙刷和恰當?shù)暮?，通過健康講座、宣傳手冊等形式增強口腔自護能力，加強飲食，提高身體免疫力。針對中高風險患者，應及時告知醫(yī)生，必要時調整化療方案，采用預防性抗生素、局部鎮(zhèn)痛和抑制炎癥的藥物降低口腔黏膜炎的發(fā)生風險[20]。針對中重度黏膜炎患者，一方面加強心理疏導，減輕焦慮和抑郁情緒，增強戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合臨床治療和護理管理；另一方面采用胃腸內或者靜脈營養(yǎng)治療，增強免疫力。因此，通過分析口腔黏膜炎的危險因素，并提供針對性護理管理能夠節(jié)約護理資源，提高護理工作效率，體現(xiàn)個性化的護理理念[21]。

當然，本研究也存在一定局限性：為回顧性研究，存在病例資料選擇的偏倚性，可能影響結果的穩(wěn)定性，需通過臨床前瞻性對照試驗對本研究結果進行驗證；本研究納入患者中M3 型白血病占1/3以上，此型患者誘導緩解期口腔潰瘍發(fā)生率低，可能影響結果的可靠性，下一步需要對具體分型進行比較；此外，未能進一步分析利用列線圖模型指導護理管理帶來的臨床獲益，具體應用到臨床實踐中還有許多需要注意的問題。

綜上所述，急性髓系白血病患者化療后口腔黏膜炎的發(fā)生風險較高，其中年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細胞計數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨立危險因素，依此建立列線圖模型有較好的預測效能和較好的臨床應用價值。