程 艷 呂 林 孟 迪 劉玲辰

曲靖市中醫(yī)醫(yī)院，云南 曲靖 655000

腺樣體肥大(adenoid hypertrophy，AH)是兒科上呼吸道感染、鼻塞、分泌性中耳炎和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的最常見原因之一。研究報道AH發(fā)病率高達34%～70%，其中6～7歲兒童發(fā)病率為9.9%～29.9%[1-2]，占耳鼻喉相關(guān)疾病住院人數(shù)的41.6%[3]，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。兒童腺樣體肥大易反復發(fā)作，可嚴重影響患兒生長發(fā)育及身心健康。目前西醫(yī)多采用白三烯受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇激素及手術(shù)治療，遠期療效不能確定。中醫(yī)藥在治療本病時注重整體觀念，辨證論治，具有療效顯著，復發(fā)率低，毒副作用小等優(yōu)勢[4-7]，近年來也有文獻[8-9]通過Meta分析證實中醫(yī)藥治療AH優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本研究在前期基礎(chǔ)上研究近5年的相關(guān)文獻，再次對中醫(yī)藥治療本病行系統(tǒng)評價并總結(jié)用藥規(guī)律，為臨床治療提供更有力的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 ①檢索庫：萬方、維普、知網(wǎng)、CBM中文數(shù)據(jù)庫。②檢索年限：2017年1月至2022年4月。③檢索方法：采用主題詞和自由詞組合的檢索方法。并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫要求進行一定修改及調(diào)整。④檢索詞：“腺樣體肥大”“鼾眠”“中藥”“中西醫(yī)療法”“中西醫(yī)結(jié)合”“隨機”“隨機對照”等。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：①研究類型：自2017年1月至2022年4月公開發(fā)表的中藥復方治療AH的隨機對照試驗，文獻中注明隨機(隨機數(shù)字表、計算機隨機等方法不限)，無論是否使用盲法。②研究對象：經(jīng)以下標準之一確診的AH患者：《實用小兒呼吸病學》[10]《實用耳鼻喉頭頸外科學》[11]《兒童腺樣體肥大中醫(yī)診療專家共識》[12]等。患兒年齡5～18歲之間，性別、病情輕重、病程長短不限，不伴有其他疾病。③干預措施：試驗組采用純中藥(不限劑型)或中西醫(yī)結(jié)合或聯(lián)合推拿、耳穴貼壓、針刺等外治法治療。對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療。④結(jié)局指標：臨床總有效率；主要癥狀積分；鼻咽側(cè)位片A/N值；OSA-18評分比較；復發(fā)率；納入研究只要包含以上五個結(jié)局指標中一個或以上即可。排除標準：①隨機方法不正確的半隨機對照試驗或非隨機試驗；②自身前后對照，以及中藥與中藥比較、西藥與西藥比較者；③綜述、動物實驗、以及流行學調(diào)查相關(guān)的文獻；④數(shù)據(jù)錯誤或文獻提取不完整；⑤基線水平不一致的文獻。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 文獻篩選包括剔重、初篩、復篩三個步驟。①將檢索到的文獻導入NoteExpress，建立數(shù)據(jù)庫，然后刪除重復的文獻；②由兩位研究者獨立閱讀已獲得文獻的標題和摘要，根據(jù)納入和排除標準篩選潛在相關(guān)的文獻，并獲得全文；③精讀全文提取相關(guān)信息，剔除非隨機對照試驗、基線水平不一致或無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風險評估表ROB量表評價。若評價意見不統(tǒng)一，與第三方討論決定。

1.5 統(tǒng)計學方法 Revman 5.3及Stata 16軟件行Meta分析：計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)分析。當P>0.1，I2≤50% 采用固定效應(yīng)模型。相反，采用隨機效應(yīng)模型。各統(tǒng)計量均使用95%的可信區(qū)間。以P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚分析使用倒漏斗圖直觀判斷，再用Egger線性回歸分析是否存在發(fā)表偏倚，若P>0.05則提示發(fā)表偏倚小，反之則表明存在一定的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共檢索出相關(guān)文獻248篇(中國知網(wǎng)116篇，維普30篇、萬方58篇，CBM44篇)，將文獻導入NoteExpress，對文獻剔重、初篩(閱讀文獻題目、摘要、全文)、復篩后，最終納入25篇文獻[13-37]。文獻檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本情況 25篇文獻[13-37]均為隨機對照試驗，符合納入標準。試驗組與對照組的性別、年齡、病程等基線具有可比性。25篇文獻共納入患者2008例，總療程為20天至4個月不等，隨訪時間為1～6個月不等，證型分布不一，常見證型有肺經(jīng)蘊熱證、痰瘀互結(jié)證、肺脾氣虛證。詳見表1。

表1 納入文獻基本情況及質(zhì)量評價表

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 25篇文獻均提及隨機，其中17篇文獻[13-14，16-18，20-22，28-36]提及采用“隨機數(shù)字表法”，為“低風險偏倚”。25篇文獻文獻均未明確闡述分配隱匿及實施盲法，為“不清楚偏倚”。對于研究結(jié)局數(shù)據(jù)完整性，其中有2篇文獻[16，21]提及有病例脫落，屬“高風險偏倚”。所有研究均無選擇性報道結(jié)果或其他偏倚，屬“低風險偏倚”。偏倚風險比例圖、評估圖如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 25項研究均報道了臨床總有效率，Meta分析示：組間有同質(zhì)性(P=0.861，I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模式分析，合并后[OR=4.14，95%CI(3.16，5.42)，P=0.000]，表明中醫(yī)藥治療AH與單純西醫(yī)比較，臨床總有效率存在差異，有統(tǒng)計學意義。結(jié)果如圖4所示。

圖4 臨床總有效率的Meta分析圖

2.4.2 主要癥狀積分 12項研究[13-14，19-21，24，26，30-32，35-36]報道了主要癥狀積分，分別為鼻塞積分、打鼾積分、張口呼吸積分，異質(zhì)性檢驗，顯示研究間存在異質(zhì)性，均采用隨機效應(yīng)模式進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示中醫(yī)藥能有效改善AH患兒鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀。結(jié)果如圖5所示。

圖5 主要癥狀積分的Meta分析圖

2.4.3 鼻咽側(cè)位片A/N值 10項研究[13-14,20,22-23,26,30,33,36-37]報道了鼻咽側(cè)位片A/N值，Meta分析示：組間有異質(zhì)性(P=0.000，I2=86.7%)，采用隨機效應(yīng)模式分析，合并后[WMD=-1.08，95%CI(-1.47，-0.69)，P<0.05]。表明單純中藥或者中藥聯(lián)合西醫(yī)與單純西藥在患兒鼻咽側(cè)位片A/N值方面存在差異，有統(tǒng)計學意義。結(jié)果如圖6所示。

圖6 鼻咽側(cè)位片A/N值的Meta分析圖

2.4.4 OSA-18評分比較 5項研究[20，24，28，33，35]報道了OSA-18評分比較，Meta分析示：組間有較大異質(zhì)性(P<0.000，I2=95.8%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，合并后[MD=-1.80，95%CI(-2.92，-0.68)，P<0.05]，表明單純中藥或者中藥聯(lián)合西醫(yī)與單純西藥在OSA-18評分比較方面存在差異，有統(tǒng)計學意義。結(jié)果如圖7所示。

圖7 OSA-18評分比較的Meta分析圖

2.4.5 復發(fā)率 5項研究[19，23，31，34-35]報道了復發(fā)率，Meta分析示：組間有較大異質(zhì)性(P=0.636，I2=0.0%)，采用能夠效應(yīng)模型分析，合并后[OR=0.24，95%CI(0.12，0.49)，P<0.05]，表明單純中藥或者中藥聯(lián)合西醫(yī)與單純西藥在復發(fā)率比較方面存在差異，有統(tǒng)計學意義。結(jié)果如圖8所示。

圖8 復方率的Meta分析圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 基于臨床總有效率進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：各文獻對應(yīng)散點均在可信區(qū)間，倒漏斗圖大致對稱，但采用Egger線性回歸P=0.003<0.05，說明臨床總有效率的發(fā)表存在一定的偏倚。結(jié)果如圖9、圖10所示。

圖9 臨床總有效率的倒漏斗圖

Std_EffCoef.Std.Err.tP>|t|[95% conf.Interval]slope-0.95384980.3610804-2.640.015-1.700801-0.2068982bias1.7115370.51253093.340.0030.65128642.771788

2.6 中藥復方使用頻次 閱讀全文，刪除重復的方劑后共納入26首，納入的26首方劑，共涉及91味中藥，使用總頻次為266次，其中使用頻次排前5位的分別為甘草、浙貝母、夏枯草、陳皮、茯苓。結(jié)果見表2。

表2 處方中使用頻次前10位中藥統(tǒng)計表

2.7 中藥復方藥物類別 將91味中藥根據(jù)《中藥學》(第9版)[38]分類，共分為15類，頻次>10的有7類。其中以清熱藥居多，其次是化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥、活血化瘀藥。結(jié)果見表3。

表3 中藥分類使用頻次表

2.8 中藥復方復雜網(wǎng)絡(luò)分析 將涉及26首處方導入古今醫(yī)案云平臺，以邊權(quán)重>5，提取治療AH處方中核心藥物組合，得到核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖。治療AH核心藥物網(wǎng)絡(luò)由陳皮、半夏、茯苓、黃芩、桔梗、玄參、赤芍、川芎、牡蠣、浙貝母、夏枯草、甘草組成。結(jié)果如圖11所示。

圖11 中藥復方治療AH復雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討論

腺樣體又稱咽扁桃體，位于鼻咽頂后壁的淋巴組織，2～6歲時增殖旺盛，10歲左右逐漸萎縮。由于反復的炎癥刺激導致其病理性增生，導致鼻咽部狹窄，引起相應(yīng)癥狀稱“腺樣體肥大”[39]。中醫(yī)學中并無“腺樣體肥大”病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將本病歸屬于“痰核”“鼻窒”“鼾證”“頏顙”等范疇。本病多由小兒脾胃虛弱，運化水濕不利，聚津成痰，加之外感六邪，經(jīng)久不愈，久病成瘀，痰瘀相互搏結(jié)咽喉而致。

本次研究對納入25項研究行Meta分析，研究顯示中醫(yī)藥治療AH在臨床總有效率、中醫(yī)主要癥狀積分、鼻炎側(cè)位片A/N值、OSA-18評分比較、復發(fā)率發(fā)面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。但本研究也存在一定的局限性：①文獻質(zhì)量方面：從目前所納入中藥復方治療AH的RCTs來看，文獻質(zhì)量普遍較低，25篇文獻均未對隨機化隱藏及盲法進行描述。②文獻診斷標準方面：25篇文獻診斷標準不一，其中以《實用耳鼻喉頭頸外科學》[11]為主。③隨訪時間方面：納入25項研究僅有5篇文獻提及遠期隨訪，隨訪時間為1～6月不等。隨訪仍然不夠重視，對復方中藥的遠期療效判定具有一定的限制。建議今后的RCTs試驗，在研究方案設(shè)計上應(yīng)該更加嚴謹，運用并嚴格執(zhí)行隨機化、分配隱藏、盲法的措施，并在研究報道中做詳細闡述說明；參考權(quán)威可靠的診斷標準及療效判定標準；加強隨訪，觀察藥物的遠期療效；重視不良反應(yīng)的監(jiān)測，詳實填寫不良反應(yīng)事件記錄表。

本研究在通過Meta分析證實中醫(yī)藥治療AH有效的基礎(chǔ)上，對納入文獻中藥處方進行數(shù)據(jù)挖掘，得出治療AH使用頻次較高的中藥分別為甘草、浙貝母、夏枯草、陳皮、茯苓。常用藥物類別為清熱藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥。復雜網(wǎng)絡(luò)分析治療AH核心藥物為陳皮、半夏、茯苓、黃芩、桔梗、玄參、赤芍、川芎、牡蠣、浙貝母、夏枯草、甘草。

通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療AH多遵循以下原則：①外感期以清熱藥和解表藥為主?；純和飧谐跗谝员侨?、流涕、咽紅，喉核腫赤為主要癥狀。此期外邪侵襲肺衛(wèi)，肺失宣肅，鼻為肺之竅，故出現(xiàn)鼻塞、流涕癥狀。喉為肺之門戶，故出現(xiàn)咽充血、喉核紅腫癥狀。故此期多選用解表藥和清熱藥。從上表可看出解表藥多以宣通鼻竅之白芷、辛夷、蒼耳子為主；清熱藥中多以夏枯草、赤芍、玄參、連翹為主。從藥物功效分析不難發(fā)現(xiàn)這四味藥不但可清熱，還起到散結(jié)的作用。通過用藥分析從側(cè)面也反應(yīng)出AH疾病外感初期，外邪以“熱邪”“毒邪”為主。治療上注重疏風散熱、清熱解毒。②遷延期多選用化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥。AH初期遷延不愈，病久熱毒之邪煉液成痰，久病見瘀，痰瘀膠結(jié)，博結(jié)于咽喉部而發(fā)本病。此期患兒多表現(xiàn)為鼻塞日久，夜臥不安，張口呼吸，鼾聲時作，咽喉部及舌質(zhì)暗紅，脈細澀。從上表中可看出浙貝母為化痰平喘止咳之核心藥物。從藥物頻次分析也得出浙貝母使用頻次僅次于甘草?！端庤b》載：浙貝母，氣寒，味苦辛，辛能散邪，苦能降火……治喉痹，消癰腫，消痰潤肺之要藥?，F(xiàn)代研究[40]顯示浙貝母中浙貝乙素和貝母堿等有效成分具有止咳、祛痰、平喘等藥理作用。活血化瘀藥中以川芎、莪術(shù)、三棱為主，既可活血、又可行氣。治痰先治氣，氣行則血行，此期治療過程中，適當配伍理氣藥可起事半功倍之效。因此理氣藥的運用也占一定比例。③緩解期多選用補虛藥物。AH發(fā)病的關(guān)鍵病機還是肺脾不足。小兒肺常不足，易受外邪侵襲，故出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽充血等癥狀。脾常不足，脾虛運化水濕能力下降，聚津成痰，痰邪日久累積咽喉部，而出現(xiàn)鼻塞加重，張口呼吸，打鼾等癥狀。因此此期藥物選擇上多選補虛藥。表中也可看出補虛藥物多以補肺脾為主，代表藥物如甘草、白術(shù)、黃芪、黨參。④蟲類藥物不容忽視，代表藥物為牡蠣、僵蠶。牡蠣咸寒沉降，主入肝腎經(jīng)，有平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神、化痰散結(jié)的作用。AH患兒常常因為腺樣體肥大堵塞導致缺氧而表現(xiàn)為夜臥不安、記憶力減退癥狀。加用牡蠣達“一箭雙雕”之效。僵蠶，味咸、辛，性平，歸屬肝、肺、胃經(jīng)，具有息風止痙，化痰散結(jié)之效?！队耖彼幗狻份d“僵蠶活絡(luò)通經(jīng)，驅(qū)風開痹”，《本草逢原》謂其“蠶之病風者也，功專祛風化痰”。⑤治“痰”貫穿整個疾病過程。從復雜網(wǎng)絡(luò)分析得出核心藥物處方為“二陳湯”加味化裁。陳皮、茯苓、半夏、甘草為二陳湯主要藥物組成。本方出自于《太平惠民和局方》，既能燥濕祛有形之痰，又可健脾以絕無形之痰。從側(cè)面也反應(yīng)出AH主要以“痰”為患，處方運用時應(yīng)重視化痰藥物的運用。

綜上，本研究證實中醫(yī)藥治療AH療效確切、肯定，優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療。在選方用藥時應(yīng)注重分期辨治，標本兼顧，靈活用藥。