劉 琰 于 靜 劉 歡 張彥景 趙明沂

1.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧沈陽 110016；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北石家莊 050031；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，河北石家莊 050031

為控制藥費(fèi)、降低醫(yī)療開支，《關(guān)于國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)擴(kuò)大區(qū)域范圍的實(shí)施意見》發(fā)布[1]，通過集中采購控制企業(yè)成本，減輕患者經(jīng)濟(jì)支出[2]。隨著集中帶量采購（以下簡(jiǎn)稱“集采”）逐漸常態(tài)化，未來將有更多的仿制藥品參與到集采中，如何提高集采藥品的臨床使用量是目前亟須解決的問題。集采藥品價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯，單純考慮經(jīng)濟(jì)因素可優(yōu)先選用，但臨床價(jià)值如何還有待評(píng)估。莫西沙星是第四代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，被推薦用于成人社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的經(jīng)驗(yàn)性治療[3-4]。此前，我國該藥品主要通過進(jìn)口獲得，進(jìn)口廠家為德國Bayer Pharma AG，現(xiàn)階段其仿制藥品生產(chǎn)也逐步展開，且已進(jìn)入第三輪國家集采藥品目錄大量投入臨床使用[5]。傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching method，PSM）是一種用于均衡混雜因素的方法，近年來廣泛用于真實(shí)世界的觀察性數(shù)據(jù)研究及回顧性研究等[6-7]。本研究采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過PSM 平衡組間偏倚，對(duì)集采莫西沙星與原研藥品治療CAP 的效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床治療藥物選擇提供依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2020 年10 月至2021 年10 月收治的CAP 患者250 例，其中應(yīng)用國家集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的患者63 例為集采組；應(yīng)用原研藥品的患者187例作為原研組。

納入標(biāo)準(zhǔn)[4，8]：①入院診斷及出院診斷均為CAP[3]；②使用莫西沙星氯化鈉注射液原研藥品（德國Bayer Pharma AG，規(guī)格為250 ml:0.4 g:2.0 g，給藥方案為250 ml/次，1 次/d）或集采藥品（海南愛科制藥有限公司，規(guī)格為250 ml∶0.4 g∶2.0 g，給藥方案為250 ml/次，1次/d）單藥進(jìn)行抗感染治療；③在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院完成常規(guī)的治療周期；④重要臨床信息齊全[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)[4，8]：①年齡＜18 歲；②先后使用原研和集采藥品；③臨時(shí)醫(yī)囑；④有明確的非細(xì)菌感染證據(jù)；⑤合并其他部位感染；⑥住院前72 h 內(nèi)使用過抗菌藥物；⑦存在喹諾酮類藥物過敏史。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（20220607）。

1.2 信息提取

提取入選病歷相關(guān)信息，包括患者基本信息、年齡、性別、CURB-65（confusion，urea，respiratory rate，blood pressure，age-65）評(píng)分、莫西沙星用藥療程、是否合并糖尿病、是否合并結(jié)構(gòu)性肺病。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組用藥72 h 及出院時(shí)的治療效果；比較兩組入院及出院時(shí)體溫、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）變化；記錄兩組住院期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[9]。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)文獻(xiàn)[10]，將鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的臨床療效分為4 級(jí)：①癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查全部顯示正常為痊愈；②病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述3 項(xiàng)有1 項(xiàng)未恢復(fù)正常為顯效；③病情有所好轉(zhuǎn)，上述3 項(xiàng)有2項(xiàng)以上未恢復(fù)正常，但不再需要繼續(xù)使用抗菌藥物治療為改善；④治療72 h 后并且無明顯好轉(zhuǎn)或有所加重，需要使用其他抗菌藥物作補(bǔ)救治療為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?；谕愌芯縖11]，選擇患者性別、年齡、CURB-65 評(píng)分、莫西沙星使用療程、合并癥、作為自變量進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，默認(rèn)最鄰近匹配作匹配算法，以logistic 回歸作估計(jì)算法，設(shè)定卡鉗值為0.2，集采組與原研組進(jìn)行1∶2 匹配[12]。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組匹配前后一般資料比較

匹配前，集采組莫西沙星用藥療程長(zhǎng)于原研組，合并糖尿病患者占比低于原研組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。匹配后，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。匹配流程見圖1。

圖1 使用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液患者納入及匹配流程圖

表1 兩組匹配前后一般資料比較

2.2 兩組用藥72 h 及出院時(shí)治療效果比較

兩組用藥72 h、出院時(shí)治療效果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組用藥72 h 及出院時(shí)治療效果比較（例）

2.3 兩組入院及出院時(shí)體溫、CRP、PCT 比較

出院時(shí)，兩組體溫、CRP、PCT 均低于入院時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組出院時(shí)體溫、CRP、PCT 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組入院及出院時(shí)體溫、CRP、PCT 比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為4.92%（3/61）及3.60%（4/111），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

本研究通過回顧性分析，采用PSM 匹配了年齡、性別、合并癥、用藥療程等常見混雜因素，分析比較鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液集采藥品與原研藥品治療CAP 的效果及安全性，結(jié)果顯示二者效果及安全性相當(dāng)，這與相關(guān)研究結(jié)果具有一致性[13-14]。

觀測(cè)變量的矯正是數(shù)據(jù)分析中的重要部分，因?yàn)榛祀s因素會(huì)對(duì)處理效應(yīng)的估計(jì)造成影響。PSM 提供了一種可用于在非隨機(jī)對(duì)照研究中涉及較多混雜因素情況下做因果推斷的方法[15]。該方法包括盡可能所有協(xié)變量在內(nèi)的函數(shù)，將多維度的變量綜合成一個(gè)單一方向的變量，更易于消除組間的差異。該方法是“事后隨機(jī)化”的處理，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到接近“隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果[16-17]。

洪明明等[13]曾報(bào)道，莫西沙星仿制藥與原研藥品治療成人非重癥CAP 的效果相近，而仿制藥的治療費(fèi)用較低。如今集采政策已促使國產(chǎn)莫西沙星價(jià)格進(jìn)一步降低，如可證實(shí)集采莫西沙星療效與原研藥品相當(dāng)，可大大降低CAP 患者的藥品費(fèi)用[18]。不同的藥品達(dá)到一定療效需要的時(shí)間可能不同，CAP 的抗感染治療一般在體溫正常后2～3 d 且主要呼吸道癥狀明顯改善后停藥[2]。故在觀察莫西沙星治療CAP 的效果時(shí)，需結(jié)合用藥療程。本研究觀察療效的同時(shí)，匹配了用藥療程，結(jié)果顯示鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液集采藥品用藥72 h 及出院時(shí)治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組出院時(shí)體溫、CRP、PCT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示莫西沙星集采藥品能夠與原研藥品保持基本一致的有效性[19]。

本研究中，莫西沙星不良反應(yīng)以肝酶升高為主，但均為輕度升高，未停藥或應(yīng)用保肝藥物治療。氟喹諾酮類藥物引發(fā)肝損傷已有諸多報(bào)道，與高敏反應(yīng)或肝細(xì)胞毒性相關(guān)[20-21]。本研究中集采組與原研組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但因發(fā)生例數(shù)較少，可能存在偏倚。因此，仿制藥和原研藥品的不良反應(yīng)是否存在差異，還需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

現(xiàn)階段集采藥品使用是國家三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核中的一項(xiàng)重要指標(biāo)[22]，但集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液使用量一直低于原研藥品，部分醫(yī)師及患者仍對(duì)集采藥品的療效及安全性持懷疑態(tài)度[23]，可見集采藥品使用量仍有較大提升空間。本研究結(jié)果對(duì)集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的療效及安全性予以了肯定，但未來尚需政府及醫(yī)院付出更多努力來提高醫(yī)師及患者對(duì)集采藥品的認(rèn)可[24-27]。

另外，本研究也存在一些局限性，PSM 只能平衡已測(cè)量的混雜變量，未知混雜因素對(duì)研究的影響難以避免，而后者則需要納入大樣本量、開展多中心研究或設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)來克服[28]。