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        三陰性乳腺癌新輔助化療后肝功能異常的影響因素分析

        2023-10-28 01:30:22艾勇彪章書(shū)銘李文仿
        關(guān)鍵詞:乙型肝炎肝功能輔助

        艾勇彪 黃 軍 章書(shū)銘 李文仿

        湖北省十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院甲乳外科,湖北十堰 442000

        三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中預(yù)后較差的類(lèi)型,發(fā)病率為15%~20%,具有發(fā)病年齡低,異質(zhì)性高,預(yù)后差的特點(diǎn)[1]。該類(lèi)患者經(jīng)內(nèi)分泌治療及抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2 靶向治療的效果有限,故化療是其主要的全身治療手段[2]。對(duì)腫瘤直徑≥2 cm 和/或淋巴結(jié)陽(yáng)性的TNBC 患者目前多推薦行新輔助化療,其中約30%的患者能在新輔助化療后獲得完全病理緩解(pathological complete response,pCR),此類(lèi)患者的預(yù)后優(yōu)于非pCR 的患者[1-3]。因此保障足劑量、足療程的新輔助化療方案順利完成尤為重要,然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺傷正常細(xì)胞,其中肝臟是最常見(jiàn)的受累器官?;熛嚓P(guān)的肝功能異常導(dǎo)致化療藥物劑量降低、化療延長(zhǎng),甚至出現(xiàn)終止化療的情況,從而影響治療的效果及患者的預(yù)后[4-5]。目前關(guān)于新輔助化療導(dǎo)致TNBC 患者肝功能異常的研究較少,本研究回顧分析新輔助化療導(dǎo)致TNBC 患者肝功能異常發(fā)生的臨床特點(diǎn)及影響因素,旨在早期預(yù)判出易發(fā)生肝功能異常的患者,以盡量保障患者能順利地完成規(guī)范新輔助化療。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2019 年6 月至2022 年6 月于湖北省十堰市太和醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)接受新輔助化療的TNBC患者194 例。納入標(biāo)準(zhǔn):女性;組織病理確診、原發(fā)性單側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌;TNBC 的判定及新輔助化療指征符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019 年版)》[6];化療周期完成后行手術(shù)治療;臨床病理資料完整;影像學(xué)和/或體檢提示腋窩淋巴結(jié)異常;行穿刺病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):原位癌;妊娠期乳腺癌;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;合并其他惡性腫瘤;首次化療前肝功能異常;既往有化療史;未完成標(biāo)準(zhǔn)的化療周期或更改化療方案。本研究我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021K8009)。

        1.2 研究方法

        收集患者的臨床病理資料,包括年齡、身高、體重、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、TNM 分期等相關(guān)信息。以新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的患者作為研究組(86例),以肝功能正常的患者作為對(duì)照組(108 例)。比較兩組臨床相關(guān)指標(biāo),并通過(guò)多因素分析篩選出導(dǎo)致肝功能異常的影響因素。

        1.3 指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)

        根據(jù)我院實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)將谷丙轉(zhuǎn)氨酶>40 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶>40 U/L,γ-谷氨?;D(zhuǎn)移酶>60 U/L,堿性磷酸酶>135 U/L,總膽紅素>26 μmol/L,符合上述指標(biāo)任一項(xiàng)定義為肝功能異常。長(zhǎng)期服藥史是指患者在化療前連續(xù)使用藥物的時(shí)間>3 個(gè)月[7]。體重指數(shù)(body mass index,BMI)為體重(kg)/ 身高(m)2,肥胖定義為BMI≥28 kg/m2[8]。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較

        本研究中肝功能異常發(fā)生率為44.3%(86/194)。研究組年齡、絕經(jīng)患者占比、BMI、脂肪肝患者占比、糖尿病患者占比、采用TAC 化療方案患者占比和乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性患者占比均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

        表1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較

        2.2 TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的影響因素分析

        以化療后肝功能的分類(lèi)情況為因變量(正常=0,異常=1),以年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、BMI、脂肪肝情況、糖尿病情況、化療方案、乙型肝炎表面抗原情況為自變量,進(jìn)行多因素分析,賦值情況見(jiàn)表2。結(jié)果顯示,BMI、糖尿病、脂肪肝、TAC 化療方案、乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性是TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

        表2 自變量賦值表

        表3 TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的影響因素分析

        3 討論

        目前乳腺癌已是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,其中15%~20%為T(mén)NBC,具有發(fā)病年齡低,惡性程度高,預(yù)后差等特點(diǎn),化療為其主要的治療方式[1-3,9-12]。新輔助化療是腫瘤局部治療前進(jìn)行的全身化療,其優(yōu)勢(shì)在于了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性,同時(shí)使不可手術(shù)患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。若TNBC 患者新輔助化療后獲得pCR,則預(yù)后相對(duì)較好,而未到達(dá)pCR 的患者可給予強(qiáng)化治療進(jìn)一步改善其預(yù)后[13]。因此,新輔助化療已成為T(mén)NBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。然而化療藥物無(wú)靶向性,進(jìn)入機(jī)體后會(huì)無(wú)選擇性殺傷正常細(xì)胞,其中肝臟是常見(jiàn)累及臟器。由于目前尚無(wú)有效的生化指標(biāo)、臨床評(píng)估系統(tǒng)等來(lái)預(yù)測(cè)肝功能異常的發(fā)生及發(fā)展趨勢(shì),故臨床對(duì)于肝功能異常的患者多采用加強(qiáng)護(hù)肝、減少化療藥物劑量、延期化療,甚至終止化療等方式進(jìn)行處理。本研究中肝功異常患者雖經(jīng)給予加強(qiáng)護(hù)肝治療(包括還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等)、抗病毒等對(duì)癥處理后均完成了既定的化療方案,但是以減少化療藥物劑量、延期化療為代價(jià),這些可能會(huì)影響患者的預(yù)后[14-15]。

        化療藥物及其代謝產(chǎn)物多需直接或間接經(jīng)肝臟代謝。蒽環(huán)類(lèi)藥物、紫杉類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺是TNBC常用化療藥物。研究發(fā)現(xiàn),蒽環(huán)類(lèi)藥物及其代謝產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性,可直接作用肝細(xì)胞干擾DNA 合成影響肝細(xì)胞再生,同時(shí)產(chǎn)生大量自由基損傷肝細(xì)胞,且與紫杉類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)進(jìn)一步加重肝損害[4,16-17]。環(huán)磷酰胺可能通過(guò)抑制膽堿酯酶的活性從而直接損傷肝功能。本研究發(fā)現(xiàn),TAC 方案與AC-T 方案比較,易造成肝功能異常,是患者肝功能異常的獨(dú)立影響因素,提示3 種化療藥物同時(shí)聯(lián)合使用會(huì)增加肝功能異常的發(fā)生率[7,17]。乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性患者肝代償能力下降,在化療藥物的作用下易出現(xiàn)肝功能異常和乙型肝炎病毒再激活的情況[18-20]。本研究中,乙型肝炎表面抗原陽(yáng)是肝功能異常獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,這與前期研究結(jié)論相似[21]。因此,對(duì)乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性接受化療的患者需警惕發(fā)生肝功能異常及乙型肝炎病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平,以降低發(fā)生急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

        隨著年齡增大,肝臟的代謝、解毒、免疫及肝細(xì)胞再生等功能均會(huì)出現(xiàn)減退情況,因此患者年齡越大越易發(fā)生肝功能異常;另一方面,年齡越大女性體內(nèi)雌激素水平越低,易出現(xiàn)肥胖及脂肪沉積肝臟從而影響肝功能。研究發(fā)現(xiàn)年齡是化療相關(guān)肝功能異常獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20-22],本研究未得出類(lèi)似的結(jié)論,這可能與本研究納入的均為T(mén)NBC 患者,其發(fā)病年齡低多見(jiàn)于絕經(jīng)前的女性。BMI 由身高和體重決定,對(duì)成年人而言主要受體重的影響。BMI 高的患者體內(nèi)脂肪含量高,易患脂肪肝[8]。脂肪肝不僅增加了肝臟負(fù)擔(dān),同時(shí)也會(huì)直接干擾肝臟的其他代謝功能[23-24]。糖代謝異常使大量肝糖原蓄積于肝臟導(dǎo)致肝微血管的病變,使肝細(xì)胞無(wú)法得到充分的氧供及血供,產(chǎn)生大量的氧自由基致使肝細(xì)胞壞死,進(jìn)一步加重肝功能異常[23]。本研究結(jié)果提示,糖尿病、肥胖是發(fā)生肝功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與前期研究結(jié)果相似[23-25]。

        綜上所述,新輔助化療導(dǎo)致TNBC 患者肝功能異常是多種因素共同作用的結(jié)果。因此,對(duì)高危人群可預(yù)防性使用護(hù)肝藥物;對(duì)合并乙型肝炎的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平;對(duì)聯(lián)合化療患者,應(yīng)注意化療藥物的劑量或在保證療效的前提下?lián)Q肝損傷小的方案。臨床應(yīng)做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早處理,最大程度保障患者能規(guī)范化并順利地完成化療方案。由于本研究樣本量少且是回顧性研究,相關(guān)結(jié)論還需要多中心大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。

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