艾勇彪 黃 軍 章書銘 李文仿

湖北省十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院甲乳外科，湖北十堰 442000

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中預后較差的類型，發(fā)病率為15%～20%，具有發(fā)病年齡低，異質性高，預后差的特點[1]。該類患者經內分泌治療及抗人表皮生長因子受體2 靶向治療的效果有限，故化療是其主要的全身治療手段[2]。對腫瘤直徑≥2 cm 和/或淋巴結陽性的TNBC 患者目前多推薦行新輔助化療，其中約30%的患者能在新輔助化療后獲得完全病理緩解（pathological complete response，pCR），此類患者的預后優(yōu)于非pCR 的患者[1-3]。因此保障足劑量、足療程的新輔助化療方案順利完成尤為重要，然而化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常細胞，其中肝臟是最常見的受累器官?；熛嚓P的肝功能異常導致化療藥物劑量降低、化療延長，甚至出現(xiàn)終止化療的情況，從而影響治療的效果及患者的預后[4-5]。目前關于新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常的研究較少，本研究回顧分析新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常發(fā)生的臨床特點及影響因素，旨在早期預判出易發(fā)生肝功能異常的患者，以盡量保障患者能順利地完成規(guī)范新輔助化療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年6 月于湖北省十堰市太和醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受新輔助化療的TNBC患者194 例。納入標準：女性；組織病理確診、原發(fā)性單側浸潤性乳腺癌；TNBC 的判定及新輔助化療指征符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）》[6]；化療周期完成后行手術治療；臨床病理資料完整；影像學和/或體檢提示腋窩淋巴結異常；行穿刺病理檢查。排除標準：原位癌；妊娠期乳腺癌；遠處轉移；合并其他惡性腫瘤；首次化療前肝功能異常；既往有化療史；未完成標準的化療周期或更改化療方案。本研究我院醫(yī)學倫理委員會批準（2021K8009）。

1.2 研究方法

收集患者的臨床病理資料，包括年齡、身高、體重、月經狀態(tài)、腫瘤直徑、TNM 分期等相關信息。以新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的患者作為研究組（86例），以肝功能正常的患者作為對照組（108 例）。比較兩組臨床相關指標，并通過多因素分析篩選出導致肝功能異常的影響因素。

1.3 指標判定標準

根據我院實驗室標準將谷丙轉氨酶＞40 U/L，谷草轉氨酶＞40 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶＞60 U/L，堿性磷酸酶＞135 U/L，總膽紅素＞26 μmol/L，符合上述指標任一項定義為肝功能異常。長期服藥史是指患者在化療前連續(xù)使用藥物的時間＞3 個月[7]。體重指數（body mass index，BMI）為體重（kg）/ 身高（m）2，肥胖定義為BMI≥28 kg/m2[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床相關指標比較

本研究中肝功能異常發(fā)生率為44.3%（86/194）。研究組年齡、絕經患者占比、BMI、脂肪肝患者占比、糖尿病患者占比、采用TAC 化療方案患者占比和乙型肝炎表面抗原陽性患者占比均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床相關指標比較

2.2 TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的影響因素分析

以化療后肝功能的分類情況為因變量（正常=0，異常=1），以年齡、絕經狀態(tài)、BMI、脂肪肝情況、糖尿病情況、化療方案、乙型肝炎表面抗原情況為自變量，進行多因素分析，賦值情況見表2。結果顯示，BMI、糖尿病、脂肪肝、TAC 化療方案、乙型肝炎表面抗原陽性是TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 TNBC 患者新輔助化療后發(fā)生肝功能異常的影響因素分析

3 討論

目前乳腺癌已是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中15%～20%為TNBC，具有發(fā)病年齡低，惡性程度高，預后差等特點，化療為其主要的治療方式[1-3,9-12]。新輔助化療是腫瘤局部治療前進行的全身化療，其優(yōu)勢在于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，同時使不可手術患者獲得手術機會。若TNBC 患者新輔助化療后獲得pCR，則預后相對較好，而未到達pCR 的患者可給予強化治療進一步改善其預后[13]。因此，新輔助化療已成為TNBC 的標準治療方式。然而化療藥物無靶向性，進入機體后會無選擇性殺傷正常細胞，其中肝臟是常見累及臟器。由于目前尚無有效的生化指標、臨床評估系統(tǒng)等來預測肝功能異常的發(fā)生及發(fā)展趨勢，故臨床對于肝功能異常的患者多采用加強護肝、減少化療藥物劑量、延期化療，甚至終止化療等方式進行處理。本研究中肝功異?；颊唠m經給予加強護肝治療（包括還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等）、抗病毒等對癥處理后均完成了既定的化療方案，但是以減少化療藥物劑量、延期化療為代價，這些可能會影響患者的預后[14-15]。

化療藥物及其代謝產物多需直接或間接經肝臟代謝。蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物和環(huán)磷酰胺是TNBC常用化療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物及其代謝產物具有細胞毒性，可直接作用肝細胞干擾DNA 合成影響肝細胞再生，同時產生大量自由基損傷肝細胞，且與紫杉類藥物聯(lián)用時會進一步加重肝損害[4，16-17]。環(huán)磷酰胺可能通過抑制膽堿酯酶的活性從而直接損傷肝功能。本研究發(fā)現(xiàn)，TAC 方案與AC-T 方案比較，易造成肝功能異常，是患者肝功能異常的獨立影響因素，提示3 種化療藥物同時聯(lián)合使用會增加肝功能異常的發(fā)生率[7，17]。乙型肝炎表面抗原陽性患者肝代償能力下降，在化療藥物的作用下易出現(xiàn)肝功能異常和乙型肝炎病毒再激活的情況[18-20]。本研究中，乙型肝炎表面抗原陽是肝功能異常獨立的危險因素，這與前期研究結論相似[21]。因此，對乙型肝炎表面抗原陽性接受化療的患者需警惕發(fā)生肝功能異常及乙型肝炎病毒再激活的風險，應注意監(jiān)測肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平，以降低發(fā)生急性肝衰竭的風險[21]。

隨著年齡增大，肝臟的代謝、解毒、免疫及肝細胞再生等功能均會出現(xiàn)減退情況，因此患者年齡越大越易發(fā)生肝功能異常；另一方面，年齡越大女性體內雌激素水平越低，易出現(xiàn)肥胖及脂肪沉積肝臟從而影響肝功能。研究發(fā)現(xiàn)年齡是化療相關肝功能異常獨立危險因素[20-22]，本研究未得出類似的結論，這可能與本研究納入的均為TNBC 患者，其發(fā)病年齡低多見于絕經前的女性。BMI 由身高和體重決定，對成年人而言主要受體重的影響。BMI 高的患者體內脂肪含量高，易患脂肪肝[8]。脂肪肝不僅增加了肝臟負擔，同時也會直接干擾肝臟的其他代謝功能[23-24]。糖代謝異常使大量肝糖原蓄積于肝臟導致肝微血管的病變，使肝細胞無法得到充分的氧供及血供，產生大量的氧自由基致使肝細胞壞死，進一步加重肝功能異常[23]。本研究結果提示，糖尿病、肥胖是發(fā)生肝功能異常的獨立危險因素，這與前期研究結果相似[23-25]。

綜上所述，新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常是多種因素共同作用的結果。因此，對高危人群可預防性使用護肝藥物；對合并乙型肝炎的患者應密切監(jiān)測肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平；對聯(lián)合化療患者，應注意化療藥物的劑量或在保證療效的前提下?lián)Q肝損傷小的方案。臨床應做到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早處理，最大程度保障患者能規(guī)范化并順利地完成化療方案。由于本研究樣本量少且是回顧性研究，相關結論還需要多中心大樣本的研究來驗證。