翟佳佳 徐 倩 韓珍真 胡臻妮 王 梁 郭冠蘭 盧紅建

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江蘇南通 226001

顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）是指暴力作用于頭部，引起顱骨、腦膜、腦血管和腦組織的損傷，是全球致殘、致死的主要疾病之一，認(rèn)知功能障礙是TBI 最常見、最持久的癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1]。事件相關(guān)電位（event related potentials，ERP）是評(píng)估認(rèn)知的常用指標(biāo)之一，反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化，P300 是ERP 中最受關(guān)注的一種內(nèi)源性成分，不易受物理特性的影響[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。研究表明[3-5]，rTMS 能促進(jìn)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能恢復(fù)，但針對(duì)TBI 患者的認(rèn)知功能障礙研究尚少。因此，本研究針對(duì)TBI 認(rèn)知功能障礙患者開展rTMS 應(yīng)用效果評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年12 月至2021 年6 月江蘇省南通市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的50例TBI 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CT 或MRI 檢查，證實(shí)為TBI；②年齡18～70 歲，生命體征穩(wěn)定；③存在認(rèn)知功能障礙，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)價(jià)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]評(píng)分文盲≤17 分，小學(xué)≤19 分，中學(xué)及以上≤24分；④有一定的理解和口語(yǔ)表達(dá)能力；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心肺功能障礙，重要臟器功能減退或衰弱；②有嚴(yán)重的精神障礙，無(wú)法配合治療；③存在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩組，每組25 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)江蘇省南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2015XJS055）。

1.2 治療方法

兩組均接受臨床基礎(chǔ)治療及常規(guī)的認(rèn)知功能訓(xùn)練，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上增加低頻rTMS 治療，采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的CCY-1 磁刺激儀，刺激線圈為8字型，患者取臥位或坐位，正確佩戴定位帽，首先確定靜息運(yùn)動(dòng)閾值（rest motor threshold，rMT），刺激健側(cè)拇指運(yùn)動(dòng)區(qū)皮層，刺激10 次，其中5 次可以誘發(fā)拇指外展肌誘發(fā)電位≥50 μV，該刺激的最低強(qiáng)度即為rMT。治療參數(shù)：選擇健側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作為靶刺激點(diǎn)，線圈中心緊貼于顱骨表面，頻率為1 Hz，強(qiáng)度為80%rMT，刺激20 min，1 次/d，5 次/周，連續(xù)6 周。對(duì)照組輔以假刺激治療，刺激線圈與患者頭皮呈90°，刺激參數(shù)同試驗(yàn)組，患者可以聽到刺激器的聲音，但沒有刺激作用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 MMSE 評(píng)分及洛文斯頓認(rèn)知評(píng)定量表（Loewenstein occupational therapy cognition assessment，LOTCA）評(píng)分 治療前、治療6 周后（治療后）采用MMSE、LOTCA 評(píng)定患者的認(rèn)知功能。MMSE 共有5 大項(xiàng)（定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力），總分30 分，得分越低提示認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[7]。LOTCA[8]共有7 大項(xiàng)（定向、視知覺、空間知覺、動(dòng)作運(yùn)用、視運(yùn)動(dòng)組織、思維操作、注意力及專注力），總分119 分，得分越低提示認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

1.3.2 P300 治療前后檢測(cè)患者的P300 波幅和潛伏期。具體操作：使用潤(rùn)杰醫(yī)療器械有限公司的多參數(shù)生物反饋治療儀，按照國(guó)際10/20 系統(tǒng)電極安置方式，記錄電極放置在CZ 點(diǎn)，參考電極放置在一側(cè)耳垂，前額接地線。在無(wú)噪聲干擾的治療室內(nèi)操作，要求患者意識(shí)清醒及注意力集中。采取視覺“oddball”序列刺激[9]，120 幅靶刺激圖片和30 幅非靶刺激圖片隨機(jī)出現(xiàn)，每幅圖片呈現(xiàn)時(shí)間為500 ms，受試者對(duì)靶刺激作出反應(yīng)，儀器自動(dòng)記錄結(jié)果數(shù)值。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位間距（Q）表示，組間比較采用Mann-Whiteney U 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilxcon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較

治療前，兩組MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力及MMSE 總分高于治療前，試驗(yàn)組定向力、注意力與計(jì)算力及MMSE 總分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較（分，）

表2 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較（分，）

注t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。MMSE：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)價(jià)檢查量表。

2.2 兩組治療前后LOTCA 評(píng)分比較

治療前，兩組LOTCA 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組定向、視知覺、空間知覺、動(dòng)作運(yùn)用、視運(yùn)動(dòng)組織、思維操作、注意力及專注力及LOTCA 總分高于治療前，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后LOTCA 評(píng)分比較[分，M（Q）]

2.3 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較

治療前，兩組P300 波幅、潛伏期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組P300 波幅大于治療前、潛伏期短于治療前，且試驗(yàn)組P300 波幅大于對(duì)照組、潛伏期短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較（）

表4 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較（）

注t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況

兩組治療過程中均未出現(xiàn)癲癇等不良反應(yīng)。

3 討論

TBI 后認(rèn)知功能障礙的評(píng)估和治療是腦科學(xué)界研究的熱點(diǎn)。rTMS 是一種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過調(diào)控神經(jīng)元電活動(dòng)，改變大腦皮層的興奮性。rTMS 的治療機(jī)制包括促進(jìn)突觸可塑性的改變[10-11]、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)[12-13]、抑制促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[14-15]、調(diào)節(jié)局部腦血流[16-17]等。有輕度認(rèn)知血管損害的患者顯示出前額葉功能的選擇性缺陷[18]。Corlier 等[19]研究顯示，高頻刺激DLPFC 后，患者的認(rèn)知控制和反應(yīng)速度明顯提高。本研究采用1 Hz rTMS 刺激TBI 患者健側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示試驗(yàn)組認(rèn)知功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組，但兩組MMSE 評(píng)分中記憶力、回憶能力、語(yǔ)言能力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？赡茉颍孩儆洃浟Α⒒貞浤芰Ψ种敌?，治療前后的得分變化空間小，差異不明顯；②語(yǔ)言區(qū)主要是Broca 和Wernicke 區(qū)，而本研究采用rTMS 刺激健側(cè)DLPFC，可能在一定程度上影響療效；③本研究對(duì)象為病程0.5～3.0 個(gè)月的TBI患者，此階段系“最佳恢復(fù)期”，非治療性恢復(fù)會(huì)掩蓋rTMS 的治療效果。

P300 是一個(gè)綜合反映認(rèn)知功能的指標(biāo)，包括意識(shí)、注意、知覺、思維等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域[20-24]，潛伏期反映大腦對(duì)外部刺激識(shí)別、分類、編碼及提取的速度。波幅代表大腦加工刺激信息時(shí)的活躍程度。TBI 伴認(rèn)知功能障礙患者，P300 潛伏期延長(zhǎng)可作為認(rèn)知障礙的一個(gè)標(biāo)志[25]。多個(gè)皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)及海馬等腦區(qū)之間的相互聯(lián)系是P300 產(chǎn)生的基礎(chǔ)[26]。Wang 等[27]發(fā)現(xiàn)，rTMS 可以提高學(xué)習(xí)聯(lián)想及記憶能力，這與海馬和額葉皮層等腦區(qū)之間的聯(lián)系增加有關(guān)，提示低頻rTMS 改善TBI患者的認(rèn)知功能，可能是rTMS 參與影響了P300 形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

綜上，低頻rTMS 能夠顯著改善TBI 患者的認(rèn)知功能，值得臨床應(yīng)用推廣，P300 可客觀體現(xiàn)rTMS 對(duì)認(rèn)知的改善效果。但本研究仍有一些不足，未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，尋求最佳刺激方案，結(jié)合基礎(chǔ)研究，深入探討rTMS 作用機(jī)制。