李怡萌 王瑤瑤 孫一迪 連亞軍 程 璇

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州 450052

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，常為急性或亞急性起病，主要癥狀包括精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等[1-4]。大多數(shù)AE 患者免疫治療效果較好，但仍有部分患者的預(yù)后不佳甚至發(fā)生死亡[5-8]。因此，明確AE 患者死亡的影響因素以用于指導(dǎo)臨床診療尤為重要。既往有少量研究分析了AE 患者的死亡危險(xiǎn)因素[9-10]，但這些研究樣本量較少、腦炎類型單一且均采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)估AE 患者的嚴(yán)重程度。mRS 以患者的運(yùn)動(dòng)功能為主要的評(píng)估指標(biāo)，但AE 患者還存在精神行為異常、癲癇發(fā)作等多種臨床癥狀，因此mRS 用于評(píng)估AE 有一定的局限性。Lim 等[11]研發(fā)的AE 臨床評(píng)估量表（clinical assessment scale for autoimmune encephalitis，CASE）是一個(gè)更詳細(xì)的評(píng)分系統(tǒng)，彌補(bǔ)了mRS 在非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估方面的不足。本研究旨在探討AE 患者死亡的影響因素，希望為臨床預(yù)防和治療提供方便。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年8 月至2021 年12 月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）確診為AE 的202 例患者的臨床資料，末次隨訪時(shí)間為2022 年8 月，按隨訪期間的生存情況將其分為死亡組（47 例）和生存組（155 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合Graus 等[12]提出的AE 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③急性期或亞急性期（＜3 個(gè)月）；④至少完成6 個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)室證據(jù)證實(shí)合并細(xì)菌、真菌等感染；②合并多種AE 抗體陽(yáng)性；③關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失；④死亡原因與本研究涉及疾病無(wú)關(guān)。本研究經(jīng)我院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審批（2022-KY-0095-002）。

1.2 研究方法

收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、意識(shí)水平、是否進(jìn)行機(jī)械通氣、是否入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個(gè)數(shù)、抗體類型、CASE 評(píng)分、mRS 評(píng)分、免疫治療、腦脊液指標(biāo)、腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖、外周血指標(biāo)。CASE 和mRS 用于評(píng)估患者入院時(shí)的疾病嚴(yán)重程度，CASE 分為9 個(gè)項(xiàng)目，包括癲癇發(fā)作、記憶障礙、精神行為異常、意識(shí)障礙、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)/肌張力障礙、步態(tài)不穩(wěn)/共濟(jì)失調(diào)、腦干功能障礙和肌力下降，每個(gè)項(xiàng)目的得分為0～3 分[6]。CASE 評(píng)分≤9 分為輕癥；CASE 評(píng)分≥10 分為重癥。mRS 包括7 項(xiàng)，完全無(wú)癥狀記為0分，完成所有經(jīng)常從事的工作和活動(dòng)記為1 分，輕度殘障記為2 分，中度殘障記為3 分，重度殘疾記為4 分，嚴(yán)重殘疾記為5 分，死亡記為6 分。mRS 評(píng)分≤2 分為輕癥，mRS 評(píng)分≥3 分為重癥[5，13-15]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素logistic 回歸模型（逐步剔除法）分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料的比較

本研究中202 例AE 患者隨訪時(shí)間為24～50 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為36 個(gè)月。死亡組的生存時(shí)間1～24 個(gè)月，中位生存時(shí)間為7 個(gè)月。兩組年齡、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平、機(jī)械通氣、入住ICU、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個(gè)數(shù)、抗體類型、mRS 評(píng)分、CASE 評(píng)分、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2 AE 患者死亡的影響因素分析

以AE 患者結(jié)局為因變量（死亡=1，生存=0），以表1 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的項(xiàng)目為自變量進(jìn)行單因素logistic 回歸分析，自變量賦值情況見(jiàn)表2。單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平、機(jī)械通氣、入住ICU、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個(gè)數(shù)、抗體類型、mRS 評(píng)分、CASE 評(píng)分均為AE 患者死亡的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、合并腫瘤、并發(fā)癥個(gè)數(shù)、抗體類型為γ-氨基丁酸B 型受體抗體、入院時(shí)CASE 評(píng)分≥10 分均為AE 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表2 自變量賦值情況

表4 AE 患者死亡影響因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

本研究分析了可能影響AE 患者死亡的因素，本研究中死亡組抗γ-氨基丁酸B 型受體AE 患者占比高于生存組，高于西班牙一項(xiàng)研究報(bào)道的死亡率[15]。死亡組中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者占比高于一項(xiàng)多中心觀察性研究的結(jié)果[13]，而抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 AE 患者占比低于先前報(bào)道的該抗體類型患者的2 年病死率[16]。目前AE 患者死亡率仍較高，因此，本研究根據(jù)臨床數(shù)據(jù)分析患者死亡的影響因素，為改善AE 患者的預(yù)后提供診治思路。

既往多項(xiàng)研究表明，與mRS 比較，CASE 更適用于中國(guó)AE 患者，同時(shí)CASE 在評(píng)估AE 患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀和疾病嚴(yán)重程度變化方面比mRS 更敏感[17-18]。因此，本研究同時(shí)采用CASE 和mRS 評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，并根據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)。本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)CASE 評(píng)分≥10 分的AE 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這與Liu 等[19]的研究結(jié)果相似。本研究中，兩組mRS 評(píng)分≥3 分的患者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但mRS 評(píng)分≥3 分不是AE 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示，AE 患者入院時(shí)CASE 評(píng)分≥10 分可能是早期識(shí)別危重患者的指標(biāo)，這對(duì)后期治療方案及隨訪至關(guān)重要。

Lin 等[10]研究表明，死亡組抗γ-氨基丁酸B 型受體AE 患者的年齡＞45 歲，該研究提出年齡≥45 歲的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中死亡組中位年齡為61 歲，與上述研究結(jié)果相似。同時(shí)Sun 等[20]的報(bào)道也表明年齡是抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即年齡越大，預(yù)后越差。高齡患者預(yù)后差可能與老年人的重要靶器官代償能力下降，容易出現(xiàn)心臟、肺部、腎臟等器官功能障礙有關(guān)；此外，免疫治療最終目標(biāo)是刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，老年人由于免疫反應(yīng)較差可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)降低[20]，且老年人群合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能也是影響患者預(yù)后不佳的原因之一[21-22]。

本研究中死亡組合并腫瘤占比高于生存組，與西方國(guó)家比較，中國(guó)或亞洲其他國(guó)家抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者腫瘤的發(fā)生率較低[23-26]，可能與不同種族之間腫瘤分布方面存在差異有關(guān)[27]。有研究報(bào)道，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 AE 患者合并腫瘤的發(fā)生率低于10%[16，28]，本研究中抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 AE 患者均未合并腫瘤。因此，一旦臨床診斷明確，應(yīng)盡早完善腫瘤篩查從而避免漏診。

Schubert 等[29]的研究表明，合并多器官功能衰竭的AE 患者預(yù)后不佳甚至死亡，入住ICU 及意識(shí)水平下降的患者死亡率較高。有研究報(bào)道，長(zhǎng)期入住ICU及意識(shí)水平下降可引起肺部感染、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥從而加快疾病進(jìn)展[30]。因此，治療過(guò)程中應(yīng)特別注重并發(fā)癥的處理，這可能是一種提高生存率的重要且實(shí)用的方法。

綜上所述，年齡、合并腫瘤、抗體類型、并發(fā)癥個(gè)數(shù)及入院時(shí)CASE 評(píng)分是AE 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，入院早期發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)此類癥狀或檢查結(jié)果異常，需高度重視并積極采取治療從而避免病情進(jìn)展。本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，未來(lái)仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。