姚曉蝶 ，樊 浩 ，沈凌筠 ，鄭勝安 ，蔣孟函 ，沈 磊 ，陳 潔 ，劉 幸

（1）大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是發(fā)生在氣管支氣管黏膜、黏膜下層平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病，是結(jié)核病的特殊臨床類型[1]。近年來(lái)，我國(guó)TBTB 的發(fā)病率隨結(jié)核病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，約有10%～40%的肺結(jié)核患者合并TBTB，且女性發(fā)病率約為男性的2 倍[1]。常規(guī)抗結(jié)核治療無(wú)法解決氣道瘢痕狹窄、阻塞性肺不張等問(wèn)題，纖維支氣管介入技術(shù)可以彌補(bǔ)常規(guī)抗結(jié)核治療的缺陷，使TBTB 漏診、誤診現(xiàn)象減少，盡可能地改善患者的肺功能，從而提高療效[2]。在TBTB 的氣管鏡介入治療中，經(jīng)支氣管鏡局部注藥治療、經(jīng)支氣管鏡冷凍治療、支氣管鏡下局部注藥聯(lián)合霧化3 種方法有著舉足輕重的地位。但是目前尚缺乏3 種治療方法優(yōu)劣的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索PubMed、Web of Science、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），通過(guò)搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充檢索。中文檢索詞為：“支氣管結(jié)核”“氣管支氣管結(jié)核”“氣管支氣管內(nèi)膜結(jié)核”“冷凍治療”“冷凍療法”“冷凍”“注藥”“局部注藥”“藥物療法”“藥物灌注”“霧化”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)”等。英文檢索詞為：“Tuberculosis” “ Mycobacterium tuberculosis infection”“Cryotherapies”“Cold therapy”“Regional perfusion antineoplastic chemotherapy”“Regional perfusion”“Atomization”“Nebulization”“Randomized controlled trials”“RCT”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無(wú)論是否使用盲法，語(yǔ)種限定為中文和英文，刊登日期為自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023 年5 月。本研究對(duì)象是臨床上確診為氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）[1]的患者，年齡、性別不限。

1.2.1 對(duì)照措施 對(duì)照組患者使用常規(guī)抗結(jié)核方案治療，包括但不限于2HRZE/10HR、2HRZE/10HRE、3HRZE/9HRE、2HRZE/4HR、4HRZE/8HR等（H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）。

1.2.2 干預(yù)措施 研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予任何一種支氣管鏡下介入治療。具體介入治療類型包括：常規(guī)+局藥、常規(guī)+冷凍、常規(guī)+局藥+霧化等3 種干預(yù)措施。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）臨床癥狀治療有效率；（2）纖維支氣管鏡下有效率；（3）治療后不良反應(yīng)發(fā)生率；（4）治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率；（5）治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率。臨床癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀完全消失；（2）有效：咳嗽、咳痰及呼吸困難等癥狀有明顯改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。鏡下療效分為以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：黏膜光滑或少許瘢痕形成，視野所見(jiàn)支氣管的管腔無(wú)明顯狹窄或輕度狹窄（即管腔 ＞ 2/3 原管腔直徑）；（2）有效：黏膜輕度瘢痕攣縮，視野所見(jiàn)支氣管管腔中度狹窄（即管腔 ＞1/3 原管腔直徑）?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。痰菌轉(zhuǎn)陰率：連續(xù)3 次抗酸桿菌涂片檢查陰性認(rèn)為已由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，痰菌轉(zhuǎn)陰率=陰性/總例數(shù)×100%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT 研究、綜述、會(huì)議論文等；（2）內(nèi)容缺失的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)的文獻(xiàn)；（4）干預(yù)措施不符或評(píng)價(jià)指標(biāo)太少的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的各項(xiàng)RCT 進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚等6 個(gè)方面[3]。

1.5 資料提取

由2 名研究員從數(shù)據(jù)庫(kù)中將文獻(xiàn)導(dǎo)出至NoteExpress 軟件，并獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及交叉核對(duì)，如有分歧則尋求第3 位研究者協(xié)助判斷。篩選文獻(xiàn)前先使用軟件的查重功能將重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)排除，然后閱讀文題和摘要進(jìn)行初步篩選，剔除明顯不符合要求的文獻(xiàn)、綜述、會(huì)議論文后，再閱讀全文確定最終是否納入。納入研究的基本信息及基線特征包括：文獻(xiàn)第一作者，發(fā)表時(shí)間，各組的樣本數(shù)、患者的年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Review Manager 5.3 完成，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖應(yīng)用Stata 16.0 軟件繪制，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖有閉環(huán)的情況時(shí)需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，本研究各干預(yù)措施間無(wú)閉合環(huán)產(chǎn)生，故無(wú)需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。采用Stata 16.0 繪制“比較-校正”倒漏斗圖及累計(jì)概率排序圖，用“比較-校正”倒漏斗圖來(lái)檢驗(yàn)研究間小樣本效應(yīng)及偏倚的存在。累計(jì)概率排序圖則使用曲線下面積對(duì)各干預(yù)措施進(jìn)行排序。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)610 篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選與排除，最終納入38 篇文獻(xiàn)[4-41]，發(fā)表年份為2002 年至2021 年，共計(jì)3 114 名患者，其中對(duì)照組1 503 例，實(shí)驗(yàn)組1 611 例。涉及4 種干預(yù)措施，包括常規(guī)抗結(jié)核、常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡局部給藥（27 篇，試驗(yàn)組1 119 例，對(duì)照組1 028 例）、常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡冷凍治療（9 篇，試驗(yàn)組346 例，對(duì)照組335 例）、常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡局部給藥聯(lián)合霧化治療（2 篇，試驗(yàn)組146 例，對(duì)照組140 例）。其中，常規(guī)抗結(jié)核記為常規(guī)，常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡局部給藥記為常規(guī)+局藥，常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡冷凍治療記為常規(guī)+冷凍，常規(guī)聯(lián)合支氣管鏡局部給藥聯(lián)合霧化治療記為常規(guī)+局藥+霧化，文下表述同上。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息[（）/n（%）]Tab.1 Includes basic research information [（）/n（%）]

表1 納入研究基本信息[（）/n（%）]Tab.1 Includes basic research information [（）/n（%）]

注：H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素；Lfx：左氧氟沙星，全文其他地方同。①：臨床癥狀治療有效率；②：纖維支氣管鏡下有效率；③：治療后不良反應(yīng)發(fā)生率；④：治療后8周末痰菌轉(zhuǎn)陰率；⑤：治療后24周末痰菌轉(zhuǎn)陰率。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Document screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均為RCT[4-41]。有26 項(xiàng)研究具體說(shuō)明了隨機(jī)序列及分配過(guò)程的產(chǎn)生[4，9-31，33，37]，所有研究均未提及對(duì)受試者和研究者以及結(jié)局設(shè)盲，均完整報(bào)告了申明的變量以及數(shù)據(jù)資料。大部分研究不清楚是否存在其他偏倚，見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig.2 Bias risk map

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床癥狀治療有效率 28 項(xiàng)研究[4-8，10，12，14-18，20，23，25-27，29-34，36，38-41]報(bào)道了臨床癥狀治療有效率，網(wǎng)狀Meta 分析網(wǎng)絡(luò)共涉及4 種干預(yù)措施，分別為常規(guī)、常規(guī)+局藥、常規(guī)+冷凍、常規(guī)+局藥+霧化（下同），證據(jù)關(guān)系詳見(jiàn)圖3A（圖中，每個(gè)圓圈代表一種干預(yù)措施，圓圈面積越大代表應(yīng)用該種干預(yù)措施進(jìn)行治療的患者越多；兩圓圈之間的線段代表兩種干預(yù)措施間進(jìn)行直接比較，線段越粗說(shuō)明兩種干預(yù)措施之間直接比較的例數(shù)越多，若沒(méi)有線段連接說(shuō)明兩種干預(yù)措施之間沒(méi)有進(jìn)行直接比較）。

圖3 證據(jù)關(guān)系圖Fig.3 Evidence diagram

網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)療法比較，常規(guī)+冷凍[OR=5.90，95%CI（3.13，11.10），P＜0.05]、常規(guī)+局藥[OR=6.20，95%CI（4.53，8.49），P＜ 0.05]、常規(guī)+局藥+霧化[OR=14.32，95%CI（5.42，37.85），P＜ 0.05]均可顯著提高臨床癥狀有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。但是常規(guī)+冷凍、常規(guī)+局藥、常規(guī)+局藥+霧化之間兩兩相互比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組患者臨床癥狀有效率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Tab.2 Results of reticular meta analysis of effective treatment of clinical symptoms in two groups of patients

網(wǎng)狀Meta 排序結(jié)果顯示，在提高臨床癥狀治療有效率方面，常規(guī)+局藥+霧化（95.8%）＞ 常規(guī)+局藥（53.1%）＞ 常規(guī)+冷凍（51.0%）＞ 常規(guī)（0.0%），見(jiàn)圖4A 。

圖4 累積概率排序圖Fig.4 Cumulative probability ranking chart

2.3.2 纖維支氣管鏡下治療有效率 10 項(xiàng)研究[9，12，14，18，26-27，34-35，37，40]報(bào)道了纖維支氣管鏡下治療有效率。證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖3B。網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)療法比較，常規(guī)+冷凍[OR=7.55，95%CI（2.98，19.15），P＜ 0.05]、常規(guī)+局藥[OR=9.94，95%CI（5.94，16.65），P＜ 0.05]、常規(guī)+局藥+霧化[OR=9.87，95%CI（4.68，20.83），P＜ 0.05]均可顯著提高纖維支氣管鏡下有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。但是不同干預(yù)措施之間兩兩相互比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。網(wǎng)狀Meta 排序結(jié)果顯示，在提高纖維支氣管鏡下有效率方面，常規(guī)+局藥（73.3%）＞ 常規(guī)+局藥+霧化（71.8%）＞ 常規(guī)+冷凍（54.9%）＞常規(guī)（0.0%），見(jiàn)圖4B。

表3 2 組患者纖維支氣管鏡下治療有效率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Tab.3 Results of reticular meta analysis of the efficacy of fiberoptic bronchoscopy in two groups of patients

2.3.3 治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率 16 項(xiàng)研究[4，6，7，9，13，15，17，19，25-27，30，34-35，40-41]報(bào)道了治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率。證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖3C。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)療法比較，常規(guī)+局藥[OR=5.92，95%CI（4.09，8.59），P＜ 0.05]、常規(guī)+局藥+霧化[OR=2.70，95%CI（1.31，5.54），P＜ 0.05]均可顯著提高患者治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與常規(guī)+冷凍相比，常規(guī)+局藥[OR=3.10，95%CI（1.34，7.14），P＜ 0.05]，可顯著提高患者治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而常規(guī)與常規(guī)+冷凍相比、常規(guī)+局藥與常規(guī)+局藥+霧化相比、常規(guī)+冷凍與常規(guī)+局藥+霧化相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表4。網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果顯示，在提高治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率方面，常規(guī)+局藥（99.0%）＞ 常規(guī)+局藥+霧化（58.7%）＞ 常規(guī)+冷凍（40.6%）＞ 常規(guī)（1.7%），見(jiàn)圖4C。

表4 2 組患者治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Tab.4 Results of reticular meta analysis of negative probability of sputum culture in two groups at the end of 8 weeks of treatment

2.3.4 治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率 16 項(xiàng)研究[6，8，10-11，13，19，21，23-25，28-29，34，36，38，41]報(bào)道了治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率。證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖3D。網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)療法比較，常規(guī)+局 藥[OR=2.85，95%CI（1.88，4.32），P＜0.05]可顯著提高患者治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。而常規(guī)+冷凍與常規(guī)、常規(guī)+局藥+霧化與常規(guī)、常規(guī)+冷凍與常規(guī)+局藥、常規(guī)+局藥與常規(guī)+局藥+霧化、常規(guī)+冷凍與常規(guī)+局藥+霧化比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表5。網(wǎng)狀Meta 排序結(jié)果顯示，在提高治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率方面，常規(guī)+局藥（81.7%）＞ 常規(guī)+局藥+霧化（63.7%）＞ 常規(guī)+冷凍（46.1%）＞ 常規(guī)（8.4%），見(jiàn)圖4D。

表5 2 組患者治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Tab.5 Results of reticular meta analysis of negative probability of sputum culture in two groups at the end of 24 weeks of treatment

2.3.5 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率 19 項(xiàng)研究[5-6，11，15-17，20，22-24，30-34，36，38-40]報(bào)道了治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。證據(jù)關(guān)系見(jiàn)圖3E。網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果表明，常規(guī)治療與3 種不同干預(yù)措施聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），且不同治療措施之間兩兩相互比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表6。網(wǎng)狀Meta 排序結(jié)果顯示，在治療后不良反應(yīng)發(fā)生率方面，常規(guī)+局藥（70.3%）＞ 常規(guī)+冷凍（56.3%）＞ 常規(guī)+局藥+霧化（43.7%）＞ 常規(guī)（29.7%），見(jiàn)圖4E。

表6 2 組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果Tab.6 Results of reticular meta analysis of the incidence of adverse reactions in two groups of patients after treatment

2.4 發(fā)表偏倚分析

以臨床治療總有效率、纖維支氣管鏡治療有效率、治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)，以每個(gè)研究效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，對(duì)納入的38 項(xiàng)研究涉及的4 種干預(yù)措施繪制“比較-校正”倒漏斗圖，見(jiàn)圖5（A～E）。由圖可知，倒漏斗圖基本對(duì)稱，大部分散點(diǎn)落在倒漏斗范圍內(nèi)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)論可靠。

圖5 發(fā)表偏倚分析圖Fig.5 Published bias analysis chart

3 討論

氣管支氣管結(jié)核是結(jié)核病的特殊臨床類型，多發(fā)于青、中年女性，男女比例為1∶2～1∶3[1]。一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、前瞻性研究顯示[42]，接受支氣管鏡檢查的肺結(jié)核患者中約有23.9%患有TBTB，大約59.7%的TBTB 患者發(fā)生氣管支氣管狹窄，其中23.3%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的氣道狹窄。活動(dòng)期TBTB 早期應(yīng)用抗結(jié)核藥物能夠減輕患者臨床癥狀、減少氣道狹窄、閉塞、軟化等并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于初治病例，常規(guī)抗結(jié)核方案如2HRZE/10HRE，總療程不低于12 個(gè)月[1]，但是常規(guī)抗結(jié)核方案療效低，無(wú)法解決氣道瘢痕狹窄、阻塞性肺不張等問(wèn)題，容易影響TBTB 治療效果。本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了常規(guī)療法聯(lián)合不同介入措施治療TBTB 的療效差異，旨在為臨床選擇恰當(dāng)?shù)闹委煷胧┨峁┭C參考。

支氣管鏡下介入治療是氣管支氣管結(jié)核治療中的重要手段之一，在常規(guī)抗結(jié)核藥物全身應(yīng)用的前提下，配合支氣管鏡下介入治療可以在一定程度上提高TBTB 的治療效果，減少其所致的各種并發(fā)癥和后遺癥，最大限度地保全患者的肺功能[43]。支氣管鏡下局部給藥可緩解患者臨床癥狀、提高患者免疫功能、顯著提高臨床療效[16]，目前，支氣管鏡下局部給藥尚未形成統(tǒng)一指導(dǎo)方案，常用方案如異煙肼（0.05～0.2 g/次）單獨(dú)[8]或與阿米卡星[13]、鏈霉素[9]、左氧氟沙星[14]聯(lián)用，標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案聯(lián)合硫酸卷曲霉素霧化吸入2 個(gè)月等。

隨著支氣管鏡下局部給藥介入技術(shù)的發(fā)展，也開(kāi)發(fā)出了一些新型吸入性抗結(jié)核藥物，比如高霧化效率的貝達(dá)喹啉可吸入干粉顆粒，體外可有效抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)[44]，而且含有貝達(dá)喹啉、莫西沙星和吡嗪酰胺的可吸入三重組合粉末制劑，不僅可以對(duì)抗耐多藥結(jié)核病，還可加速痰菌轉(zhuǎn)陰、減少治療時(shí)間、降低口服給藥引起的不良反應(yīng)，但其在動(dòng)物體內(nèi)的有效性和安全性需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[45]；卷曲霉素的吸入粉末制劑與靜脈制劑相比，在小鼠肺部和血漿中的曲線下面積更高、在血漿中清除速度更慢，有望應(yīng)用于吸入性結(jié)核病的治療[46]；Rai PY 等[47]利用泡騰載體將利福平納米顆粒進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為噴霧干燥粉末，改善利福平納米顆粒的再分散性，實(shí)現(xiàn)泡騰載體在肺部有效地釋放納米顆粒，從而更好的提高治療結(jié)核病的效率；有研究報(bào)道[48]，粘桿菌素可增強(qiáng)莫西沙星+利奈唑胺對(duì)耐多藥結(jié)核病的治療效果，這為耐多藥結(jié)核病的治療提供了新的診療思路，但仍有待更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證該治療方法在動(dòng)物體內(nèi)的有效性和安全性；Spectinamide1599 是大觀霉素的新型半合成類似物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有很強(qiáng)的活性，包括耐多藥結(jié)核病[49]，研究者對(duì)感染了Mtb Erdman 菌株的BALB/c 小鼠進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)8周的肺內(nèi)遞送Spectinamide1599 聯(lián)合吡嗪酰胺治療[50]，結(jié)果顯示小鼠耐受性良好，沒(méi)有表現(xiàn)出明顯毒性，為Spectinamide1599 開(kāi)發(fā)為吸入制劑提供了有力支撐。

支氣管鏡下冷凍治療可改善膠原合成，減輕瘢痕組織增生，迅速打通氣道狹窄，對(duì)淋巴結(jié)瘺型、肉芽增殖型、潰瘍壞死型TBTB 具有良好的療效和安全性[51]。Ni C 等[52]研究了156 例氣道狹窄合并肺不張的患兒接受支氣管鏡冷凍治療前后的治療效果，結(jié)果顯示154 例患兒治療有效，臨床癥狀得到明顯改善，氣道恢復(fù)通暢，且均未出現(xiàn)并發(fā)癥，提示支氣管鏡冷凍療法是一種有效且安全的治療方法。以上3 種介入治療方法均能夠提高常規(guī)抗結(jié)核方案的療效，從而延長(zhǎng)患者生存期并改善生活質(zhì)量，但仍需要針對(duì)不同類型TBTB 采取不同的治療方法，有時(shí)需要采取多種方式相結(jié)合的綜合治療方法。

本研究共納入38 項(xiàng)RCT 研究，結(jié)果顯示：常規(guī)+局藥、常規(guī)+冷凍、常規(guī)+局藥+霧化3 種方法均可提高TBTB 患者的臨床癥狀有效率和纖維支氣管鏡下有效率，其中常規(guī)+局藥+霧化治療方案提高療效最為顯著，而常規(guī)+局藥治療方案在提高纖維支氣管鏡下有效率方面更勝一籌。霧化吸入的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：（1）霧化吸入速度過(guò)快或者藥物過(guò)量易導(dǎo)致支氣管痙攣；（2）霧化吸入藥量過(guò)大，持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，容易導(dǎo)致水分進(jìn)入肺泡和肺間質(zhì)引起急性肺水腫；（3）老年和兒童患者因咳痰無(wú)力，霧化后導(dǎo)致痰液滯留在氣管內(nèi)，引起氣管阻塞。提示臨床使用常規(guī)+局藥+霧化治療雖然能顯著提高患者的臨床療效，但在經(jīng)支氣管鏡霧化治療時(shí)，藥物用量不宜過(guò)大，持續(xù)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，吸入速度不宜過(guò)快，同時(shí)根據(jù)不同患者選擇個(gè)體化霧化方案；在提高臨床癥狀治療有效率方面，常規(guī)+冷凍排在常規(guī)+局藥+霧化、常規(guī)+局藥之后，位列第三，原因可能為：（1）冷凍消融比其他介入手段作用慢，具有延遲效應(yīng)[1]；（2）經(jīng)支氣管鏡冷凍治療可能會(huì)出現(xiàn)局部炎癥性水腫，患者易出現(xiàn)胸悶癥狀；（3）經(jīng)支氣管鏡冷凍治療可能會(huì)對(duì)支氣管壁及黏膜組織造成一定程度損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致穿孔；（4）經(jīng)支氣管鏡冷凍治療可能會(huì)使支氣管黏膜受損，從而引發(fā)失血性休克。與常規(guī)療法比較，常規(guī)+局藥與常規(guī)+局藥+霧化均可提高患者治療后8 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率，常規(guī)+局藥可顯著提高患者治療后24 周末痰菌轉(zhuǎn)陰率，提示在臨床診治中，對(duì)于TBTB 患者早期應(yīng)用常規(guī)+局藥+霧化治療可加速痰菌轉(zhuǎn)陰，但在長(zhǎng)期治療中應(yīng)用常規(guī)+局藥治療方案痰菌轉(zhuǎn)陰效果更佳。在不良反應(yīng)發(fā)生率的比較中，3 種治療方案兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示常規(guī)抗結(jié)核方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用支氣管鏡下介入治療不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究存在的缺陷：納入文獻(xiàn)的樣本量較小，可能存在一定的局限性，有待納入高質(zhì)量、雙盲的RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，在常規(guī)抗結(jié)核方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合支氣管鏡下介入治療，能夠顯著改善患者臨床癥狀的治療有效率和纖維支氣管鏡下有效率，加快痰菌轉(zhuǎn)陰，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。