陳 霞,蒲 翔,王 艷,陳云志,陳夢璐,樊官偉*

(1.貴州中醫(yī)藥大學,貴州 貴陽 550025;2.天津中醫(yī)藥大學,天津 300193)

變應性接觸性皮炎(Allergic contact dermatitis,ACD),又稱過敏性接觸性皮炎,是一種由皮膚接觸變應原而導致的炎癥性皮膚病,屬于IV型超敏反應[1]。以臉、頸、手、腹部及腋下出現(xiàn)紅斑、腫脹、丘疹為主要臨床表現(xiàn),嚴重者可見糜爛和滲出,并伴有劇烈瘙癢感。ACD的變應原極其廣泛,毒葛、金屬、香料、染料、局部外用抗生素,以及各種工業(yè)化學品均可能導致ACD發(fā)生[2]。據(jù)統(tǒng)計,全球約15%～20%的人群受ACD的影響,女性患病率約為男性的兩倍[3]。隨著世界工業(yè)化進程加快造成的環(huán)境改變,人類活動范圍不斷擴大,導致人類與變應原接觸的概率逐漸增加,ACD的發(fā)病率持續(xù)攀升,高發(fā)病率、致病因素難以確定性與反復發(fā)作性,給患者帶來了巨大的心理、生理及經(jīng)濟負擔。因此,綜述ACD的發(fā)病機制、影響因素及中西醫(yī)治療手段的研究進展,不僅能為臨床防治ACD提供一定的思路,更能為幫助患者減輕痛苦提供參考。

1 ACD發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)對ACD發(fā)病的認識

中醫(yī)學中并無關于ACD這一疾病的統(tǒng)一名稱,往往根據(jù)接觸致病物來命名,觸碰生漆導致的皮炎稱為“漆瘡”,粘貼膏藥導致的皮炎稱為“膏藥風”,接觸馬桶導致的皮炎稱為“馬桶蘚”,還有“草毒”“紐扣風”“湮尻瘡”等[4]?！锻饪普凇份d:“漆瘡:由來自異,漆乃辛熱火象有毒之物,人之皮毛胰理不密,故感其毒”,即先天稟賦不足、肌膚腠理疏松,導致機體不耐外來毒邪而發(fā)病為其主要病因,抑或因自身濕熱之邪內蘊,而外邪復感,內外之邪互搏而發(fā)病[5]。濕熱之邪蘊結于膚表會出現(xiàn)紅斑和皮損,濕性重聚,肌膚則可能出現(xiàn)潰爛和滲出,病久則消耗陰血,肌膚失養(yǎng),則出現(xiàn)干燥、粗糙、增厚、鱗屑等癥狀[6]。有學者分析了一年中就診于蘭州市部分醫(yī)院的ACD患者體質狀況,在120名患者中,陽虛、氣虛及氣郁體質患者占比較大,痰濕質患者患病程度更易加重,這與中醫(yī)理論中對于ACD的發(fā)病認知吻合[7]。

1.2 西醫(yī)對ACD發(fā)病的認識

日常接觸、職業(yè)性暴露及外用藥物是接觸致敏的主要方式。致敏性小分子半抗原穿透皮膚后,能與表皮細胞中載體膜蛋白,以及朗格漢斯細胞(Langerhans cell,LC)表面的免疫反應性人類白細胞抗原結合形成復合物,激活機體先天性和適應性免疫系統(tǒng),引起一系列以免疫和炎癥為主的反應。ACD的發(fā)生存在致敏和激發(fā)兩個階段,其具體發(fā)病機制十分復雜,主要由T細胞介導,角質形成細胞(Keratinocyte,KC)、樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)、LC參與,以及中性粒細胞(Neutrophil,NE)、肥大細胞(Mast cell,MC)、淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等大量募集共同產生作用[8]。其發(fā)病過程涉及機體免疫平衡失調、復雜的炎癥反應、氧化應激以及高強度的神經(jīng)反應。

1.2.1 免疫平衡失調 免疫平衡失調是ACD發(fā)病的重要機制。Th1型細胞因子以干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等為代表,Th2型以白細胞介素-4(IL-4)為主要代表[9]。以Th1型介導的免疫反應是ACD的主要發(fā)病原因,T-bet作為Th1的特異轉錄因子,能與Th2細胞關鍵轉錄因子3(GATA-3)相互拮抗維持機體免疫平衡,還能與活化T細胞核因子(NFAT)特異性結合刺激IL-4分泌[10]。研究表明,ACD發(fā)病過程中,GATA-3和IL-4表達水平降低,而IFN-γ表達增加,Th1/Th2處于失衡狀態(tài)[11]。此外,ACD患者外周血及皮膚角質層中IL-18升高,可以促進Th1免疫,加重皮損程度[12]。研究表明,Th17細胞和Treg細胞失衡也是ACD發(fā)病的免疫機制之一。Th17細胞在免疫性和炎癥性疾病中起驅動作用,RoR-γt和白細胞介素-23(IL-23)是其主要轉錄及分化因子,而Foxp3作為Treg細胞調節(jié)的關鍵轉錄因子,能促進釋放轉化生長因子-β(TGF-β)、IL-10等抗炎因子發(fā)揮免疫調節(jié)作用,預防過敏性疾病發(fā)生。在ACD發(fā)生時,TGF-β的低表達使Treg細胞對Th17細胞免疫抑制減弱,IL-23升高并拮抗Foxp3對RoR-γt的抑制作用,且釋放IL-6,與TGF-β共同作用誘導T細胞向Th17細胞分化,最終導致Treg細胞的減少和Th17細胞增多,兩類免疫細胞拮抗失衡加重ACD[13]。

1.2.2 炎癥反應 炎癥反應是ACD發(fā)生過程中主要的表現(xiàn)。致敏初期,LC和KC受到半抗原刺激,釋放IL-1β、TNF-α等炎癥因子激活NE和MC,并上調各種趨化因子、內皮黏附因子,以及基質金屬蛋白酶(MMPs)的水平,促進DC和LC遷移至皮膚引流淋巴結,使T淋巴細胞致敏[14-15]。NE釋放的髓過氧化物酶(MPO)能利用過氧化氫產生次氯酸,導致細胞產生功能障礙甚至死亡,促進白細胞介素-1β(IL-1β)生成,同時MPO還能增強血管通透性,加重局部炎癥反應[16]。在激發(fā)階段,機體再次暴露于半抗原,原本致敏的T淋巴細胞迅速分化至已被激發(fā)的皮膚部位,釋放炎性介質,導致病變產生[17]。M2型巨噬細胞產物MMP-12能使CD4+T細胞、CD8+T細胞、NE以及M1型巨噬細胞在病變部位聚集,加重炎癥進程,使皮膚表皮增厚及水腫[18]。嗜堿性粒細胞與MC在外來刺激下能釋放組胺、IL-4、IL-13、前列腺素參與皮膚炎癥與瘙癢反應[19]。此外,當皮膚接觸如鎳離子、鈷離子等刺激物時能直接激活toll樣受體4(TLR4)并與下游核因子-κB(NF-κB)形成聯(lián)動,誘導促炎因子及趨化因子釋放,介導皮膚嚴重的炎癥反應發(fā)生[20]

1.2.3 氧化應激反應 氧化應激(OS)是一種機體內氧化與抗氧化失衡而導致的過氧異常狀態(tài),已有研究表明,OS是導致ACD發(fā)病的重要原因之一[21]。部分化學致敏物質定位于角質形成細胞后與TLR樣受體(TLR)結合,TLR信號傳導的適配器腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF 6)在線粒體中與參與呼吸鏈復合蛋白組裝的進化保守信號中間體(ECSIT)相互作用,泛素化后加劇內源性氧代謝產物(ROS)產生[22]。ROS轉而刺激透明質酸水解成為小分子,激動TLR-4信號介導過敏反應。此外,Nrf2能調控抗氧化標識物血紅素加氧酶-1(HO-1)催化血紅素氧化,生成膽綠素、游離鐵、一氧化碳抑制OS發(fā)生,而致敏物質會促進Keap1半胱氨酸殘基氧化,使得胞質中Nrf2-Keap1復合物解離,Nrf2易位到細胞核,調節(jié)抗氧化劑和異源代謝酶基因,降低角質形成細胞中Nrf2的表達,促進氧化應激反應發(fā)生[23]。動物研究表明,異硫氰酸熒光素和鄰苯二甲酸二異壬酯能直接提高小鼠體內ROS和丙二醛表達,降低谷胱甘肽含量,增加OS水平,促進ACD小鼠組織損傷[24]。

1.2.4 神經(jīng)傳導反應 神經(jīng)通路傳導的疼痛、灼熱、瘙癢等不適感既是ACD的發(fā)病表現(xiàn),又是加重ACD的關鍵。此類神經(jīng)傳導會引發(fā)患者對疾病部位的抓撓,進而加劇炎癥反應與皮膚屏障的破壞,形成惡性循環(huán)。脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中存在大量的感覺神經(jīng)元受體,如Mrgpra3、Mrgprc11和Mrgprd等,研究表明,此類具有代表性的瘙癢和疼痛受體在ACD小鼠DRG中顯著上調,并加劇小鼠的瘙癢和疼痛[25]。在ACD小鼠模型中,KC在漆酚刺激下釋放的IL-33,嗜中性粒細胞在角狀酸二丁酯刺激下釋放的CXCL10能分別作用于神經(jīng)元受體ST2和神經(jīng)元CXCR3受體,激活感覺神經(jīng)元,加劇疼痛和瘙癢傳遞[26-27]。瞬時受體電位(Transient receptor potential,TRP)離子通道是能傳遞痛、癢、熱覺等感覺信號的陽離子通道,TRPA1能與過敏原直接結合,激活傷害感受器,對痛覺和癢覺起雙重傳導,研究表明,該通道的激活能加劇ACD小鼠血液中嗜中性粒細胞及IgG水平,并促進MC脫顆粒,加劇過敏反應發(fā)展[28-29]。TRPV1感受器激活后能刺激感覺神經(jīng)纖維傳遞癢覺,產生依賴性瘙癢,TRPV4在變應原作用下于巨噬細胞中高表達,引發(fā)5-羥色胺神經(jīng)介質信號傳導,是ACD產生慢性瘙癢不可缺少的條件[30]。此外,有學者采用方酸二丁酯對小鼠刺激致敏,再次激發(fā)后小鼠背根神經(jīng)節(jié)中趨化因子配體2(CCL2)及其受體CCR2信號明顯上調,且小鼠自發(fā)抓撓以緩解瘙癢和疼痛的行為增加,但這種行為在提前注射CCL2抑制劑后再激發(fā)則明顯緩和,證實CCL2/CCR2參與ACD瘙癢疼痛的發(fā)病機制[31]。

2 影響ACD發(fā)病的因素

2.1 遺傳或基因突變引發(fā)ACD

ACD不具遺傳特性,但先天遺傳或后天基因缺失突變均可增加ACD的患病率。角質層中的絲聚合蛋白(Filaggrin,FLG)能與兜甲蛋白、內披蛋白等在轉谷氨酞胺酶作用下組成牢固的角質包膜,對外來刺激起防御作用,還可以降解成重要的小分子保濕成分維持皮膚水合功能[32-33],研究表明,FLG基因遺傳性缺失或突變可導致皮膚屏障功能損傷,皮膚水合作用降低并伴隨皮膚pH值增高,從而加強絲氨酸蛋白酶活性,在一定途徑促進IL-33、IL-25及胸腺基質淋巴生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等介導過敏反應的細胞因子釋放,促進過敏反應發(fā)生[34]。

2.2 環(huán)境及生活習慣因素引發(fā)ACD

自然環(huán)境惡化、居住環(huán)境改變、氣候變化、空氣污染等問題,使得人類暴露于過敏原而引起皮膚過敏的概率極大增加。在職業(yè)性ACD中,建筑工人常接觸到的重金屬、美發(fā)師常接觸到的對苯二胺、園藝工作者常接觸到的致敏性倍半萜類化合物均是常見的致敏原[35-36]。隨著護膚和美妝熱潮興起,護膚品中添加的某些香精香料及防腐劑等均可能成為致敏原[37]。據(jù)統(tǒng)計,在新冠疫情期間,由于長時接觸防護裝備,口罩所含聚丙烯、橡膠手套所含氯丁二烯等引發(fā)了少數(shù)醫(yī)護人員及群眾出現(xiàn)ACD癥狀[38]。此外,研究證實高脂飲食、高鹽高糖、肥胖及酒精攝入均有加劇ACD發(fā)展的作用[39-41]。

2.3 特應性病史及皮膚屏障功能障礙引發(fā)ACD

特應性皮炎、刺激性接觸性皮炎、濕疹等與ACD具有極相似的臨床特征。研究顯示,在各個年齡階段群體中,有過相關皮炎史的患者發(fā)生ACD的概率均高于普通人群,主要由于皮炎常伴屏障功能低下,過敏原更易滲透皮膚并向皮損部位募集導致ACD發(fā)生,且在治療用藥時,患者可能對藥物中某些成分過敏而加重病情[42]。此外,這類皮膚疾病常因瘙癢及抓撓又會加重皮膚屏障的破壞,導致惡性循環(huán)。對于敏感肌膚人群,常存在著皮膚水合功能下降、角質層中神經(jīng)酰胺等脂質含量下降等問題,常成為過敏性皮炎的高發(fā)人群[43],而ACD患者病變組織中Claudin-1、Occludin、ZO-1表達亦低于正常人,也證實屏障功能受損對過敏性皮炎發(fā)生起重要作用[44]。

3 中西醫(yī)治療ACD的方法

3.1 西醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)學將ACD的發(fā)病按臨床病變程度分為三型:除了常見的紅斑、瘙癢、灼熱外,Ⅰ型患者還常伴丘疹;Ⅱ型出現(xiàn)紅斑呈水腫樣以及水泡;Ⅲ型可見糜爛以及病變部位滲出[45]。糖皮質激素藥物局部使用是常用療法,當出現(xiàn)如Ⅲ型較嚴重且累及范圍較廣的過敏反應時,常使用全身性的類固醇、免疫抑制劑進行治療,如環(huán)孢素、咪唑硫嘌呤等,但此類藥物長期使用,停藥后可能引起不可預估的副作用,如糖尿病、骨壞死、體質量上升、皮膚萎縮等[46]。研究表明,熱療法能調節(jié)皮膚或關節(jié)的感知溫度,緩解疼痛,LED光療能促進傷口愈合、組織修復、減輕炎癥反應,兩法聯(lián)合使用能有效抑制ACD小鼠體內IL-4、IL-5、IL-17水平,調控Th2和Th17細胞因子比例,減緩皮膚炎癥[47]。此外,短波紫外線和口服補骨脂素光化學治療均能改善慢性ACD,但存在著治療周期長且病情反復的情況,故臨床應用并不廣泛[48]。更有學者通過脂肪移植手術來治療ACD小鼠,治療后小鼠表皮增厚減輕,水腫改善,炎性細胞浸潤減少[49]。

3.2 中醫(yī)治療

中藥以其多成分、多靶點的治療優(yōu)勢,能同時發(fā)揮抗炎、抗氧化、調節(jié)免疫等多重作用阻止疾病發(fā)展,口服中藥、膏劑外用及針灸療法均具有較好的療效。

3.2.1 內服藥物治療 口服中藥可對ACD帶來良好的治療效果。張建輝等[50]在卡介菌多糖核酸注射液治療的基礎上,對過敏性皮炎患者施以玉屏風散加減治療,57名患者總有效治療率為91.23%,面部潮紅、灼熱、鱗屑等癥狀得到極大改善,較單獨使用注射液治療組有效率提高了21.05%。胡波[51]將64名面部過敏的皮炎患者分為消風散加減治療組和氯雷他定片治療組,每組32人,西藥組治療率僅有78.13%,且復發(fā)率高達28.12%,而中藥組的治療有效率達96.88%,復發(fā)率僅有6.25%。

有學者運用桂枝湯灌胃治療ACD模型小鼠,給藥7 d以后,小鼠的皮膚病變明顯好轉,血清中IgE水平顯著降低,病變組織中Th2型細胞因子IL-4、IL-9生成以及GATA3基因表達受到抑制,過敏癥狀緩解[52]。龍膽瀉肝湯亦能治療ACD模型小鼠,研究結果表明,其治療機制可能是通過刺激機體Treg細胞中Foxp3的分泌,降低了RORγt及IL-17的表達水平,調節(jié)Treg/Th17之間的平衡達到改善免疫反應的作用[53]。有學者通過研究得出,黃芩中分離得到的毛蕊異黃酮苷可能通過抑制缺氧誘導因子-1α表達,緩解小鼠皮膚中緊密連接Claudin-1、Occludin、ZO-1的缺失,并減少TSLP和IL-33的表達,起到修復受損皮膚屏障、改善過敏性皮炎的作用[54]。姜京植[55]運用積雪草苷治療過敏性皮炎小鼠,研究表明,積雪草苷能通過下調TLR4/NF-κB、Wnt/β-Catenin信號通路,上調Nrf2/HO-1途徑,從抑制炎癥、氧化應激多途徑抑制ACD發(fā)展。桂黎黎[56]運用玉屏風散治療ACD小鼠,研究表明,該方能對TLRS傳導途徑中MYD88、TIRAP兩個關鍵轉接蛋白產生抑制,降低TSLP生成,起到良好的抗過敏作用。芍藥苷可以降低DNCB誘導ACD小鼠T淋巴細胞中IFN-γ生成,并能抑制NF-κB/IκBα傳導,發(fā)揮抗炎和免疫調節(jié)作用[57]。

3.2.2 外用藥物治療 藥物外用直接接觸病變部位,可增加皮損區(qū)藥物吸收,起到直接、高效的治療效果。劉青[58]運用藏藥二十五味茶凝膠治療慢性ACD患者,明顯改善了患者皮損及紅斑情況,治療有效率達86.67%,完成治療1個月后復發(fā)率僅6.67%,而對照組丁酸氫化可的松治療率盡管達90%,但復發(fā)率高達26.67%。王曉曉等[59]采用醫(yī)院自擬中藥湯劑“苷芩液”(甘草、黃芩、馬齒莧等)濕敷治療ACD患者,55例患者治療有效率達98%。

胡威等[60]運用由爐甘石、硼砂、冰片、珍珠、麝香等加工制成的復方中藥軟膏治療ACD小鼠,有效改善了小鼠耳廓腫脹,病理顯示小鼠耳部表皮、真皮組織水腫及炎性細胞浸潤減輕,且對能激活Th1型細胞效應作用的巨噬細胞標志物CD68起抑制作用,降低了IFN-γ的高表達。金莉[61]采用榆黃湯對ACD小鼠進行濕敷,給藥組小鼠背部紅斑、水腫改善,脾指數(shù)顯著降低,其治療機制降低了IL-6、IL-17及RORγt表達,提高IL-10、Foxp3水平,調控Th17/Treg細胞平衡有關。有研究表明,藏藥制成的中成藥制劑青鵬軟膏,能改善ACD患者的瘙癢和皮損,其作用機制可能與抑制TRPV1、TRPV4及TRPA1熱敏通道有關[62]。

3.2.3 針灸治療 皮膚與經(jīng)絡密切相關,通過針灸對不同穴位和經(jīng)絡施以治療,起到通絡止癢,平衡機體陰陽,改善相關疾病的作用。宋成林等[63]運用電針對ACD小鼠曲池、天井、血海進行干預,有效改善了小鼠病變組織中炎性細胞浸潤、膠原纖維增寬、血管內皮細胞腫脹等病理情況,降低了促炎因子IL-6、IL-17水平,升高了抗炎因子IL-10的表達。蔣麗等[64]從中醫(yī)心脾論治理論出發(fā),選取ACD小鼠穴內關、足三里穴進行電針治療,顯著減少了小鼠撓抓行為,有效減輕了過敏帶來的瘙癢感和皮損現(xiàn)象,其治療機制可能與下調IL-4表達、升高IFN-γ、調控了Th1/Th2平衡有關。有學者研究發(fā)現(xiàn),電針治療能抑制ACD大鼠MC中miR-155表達,起到抑制NF-κB和AP-1的激活作用,改善過敏反應[65]。此外,大麻素受體2(Cannabinoid receptor 2,CBR2)是主要存在于MC上能對ACD反應起抑制作用的受體,電針治療能使CBR2激活,抑制MAPK38磷酸化,降低MC浸潤和脫顆粒現(xiàn)象,從而改善過敏反應[66]

綜上所述,中醫(yī)藥治療手段能從多途徑對ACD起到治療作用,可以通過調節(jié)免疫失衡、抑制炎癥通路傳導、降低機體氧化應激、減緩瘙癢及疼痛傳遞發(fā)揮療效,且存在著治愈率高、復發(fā)性低、不良反應少等特點。

4 結語與展望

ACD作為常見的皮膚病之一,為患者帶來了極大的身心痛苦,防治ACD的最有效措施是避免與致敏物質接觸,但由于個體差異及過敏原廣泛存在,規(guī)避效果往往不甚理想,了解其發(fā)病機制和治療手段對其防治具有重要意義。中醫(yī)學認為稟賦不足、腠理疏松,外來之邪易通過皮膚入侵機體,而人體正氣不足以與之對抗,導致濕邪、熱邪內蘊于體是主要發(fā)病原因。西醫(yī)認為ACD是由于職業(yè)性和日常暴露于致敏物而導致免疫系統(tǒng)激活,引發(fā)強烈的免疫炎癥反應,其發(fā)病過程涉及免疫失衡、炎癥反應、氧化應激以及神經(jīng)傳導。影響ACD發(fā)病的因素有遺傳、環(huán)境和特應性病史等,各因素均涉及皮膚屏障破壞,與中醫(yī)學理論中肌膚腠理疏松致外邪入侵相對應。故不論中醫(yī)還是西醫(yī)治療,調節(jié)機體免疫平衡,抑制炎癥反應,減緩皮膚屏障破壞并修復屏障功能是治療ACD的主要任務。

由于ACD發(fā)病機制十分復雜,至今無十分統(tǒng)一的定論,且此類疾病與特應性皮炎、刺激性接觸性皮炎、濕疹等皮膚病具有極其相似的臨床特征,導致可能出現(xiàn)誤診或診斷不及時的情況,患者無法及時躲避過敏原而帶來持續(xù)性傷害。盡管西藥治療ACD起效相對迅速,但存在著長期使用副作用強且復發(fā)性高的弊端。中醫(yī)藥治療ACD療效佳、復發(fā)率低,但其作用機制仍不夠明確,導致中藥在治療過敏性皮炎方面的開發(fā)受限,在藥物市場上常不作為第一選擇。因此,除加強中醫(yī)藥臨床應用外,還應進行更深入的理論分析和實驗研究,為中醫(yī)藥治療ACD提供更多理論依據(jù),在過敏性疾病方面開拓中醫(yī)藥市場,幫助患者減輕痛苦。