張華， 寇萱萱， 鄧婧鑫， 張建剛

蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)研究所， 蘭州 730000

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指影像學(xué)檢查證實肝脂質(zhì)沉積，且排除繼發(fā)性原因（如病毒、藥物、自身免疫等）和過度飲酒（男性≥30 g/d，女性≥20 g/d）［1］。中國目前有超過2.4億人患有NAFLD，占全球NAFLD人口的1/5以上［2］。NAFLD的病變涵蓋范圍較廣，從單純性脂肪變（NAFL）到非酒精性脂肪肝炎（NASH），以及后期進(jìn)展為肝纖維化/肝細(xì)胞癌。此外，很大一部分NAFLD患者同時合并代謝綜合征。缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIF）是由α、β兩種亞基組成的堿性螺旋-環(huán)-螺旋同源域家族的轉(zhuǎn)錄因子，即主要活性亞基（HIF-1α和HIF-2α）和結(jié)構(gòu)亞基（HIF-1β）組成的異源二聚體，在調(diào)控細(xì)胞代謝、增殖方面發(fā)揮作用。Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）為Hippo信號通路下游效應(yīng)因子，通過與轉(zhuǎn)錄增強子相關(guān)域（transcription enhancer associated domain，TEAD）家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，調(diào)控細(xì)胞增殖分化。最近，HIF-1α與YAP在NAFLD中的作用已逐漸引起關(guān)注。

1 HIF-1α與缺氧環(huán)境

HIF-1α是調(diào)節(jié)器官、組織、細(xì)胞適應(yīng)缺氧微環(huán)境的首要因子。在常氧條件下，脯氨酰羥化酶（prolylhydroxylases，PHD）羥化HIF-1α氧依賴性結(jié)構(gòu)域的脯氨酸殘基，被羥基化的HIF-1α在胞質(zhì)中由腫瘤抑制蛋白介導(dǎo)，經(jīng)E3泛素連接酶泛素化后發(fā)生蛋白酶體降解。在低氧（O2＜5%）條件下，PHD活性被抑制，穩(wěn)定積累的HIF-1α與HIF-1β形成異二聚體并易位于細(xì)胞核，與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合后調(diào)控血管生成因子、促紅細(xì)胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白等促血管生成及代謝基因轉(zhuǎn)錄。除低氧環(huán)境引起HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)之外，病毒、細(xì)菌誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激及寄生蟲介導(dǎo)的鐵損耗可直接上調(diào)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性［3］。此外，活性氧自由基（ROS）、機械刺激最近也被認(rèn)為與HIF-1α活性上調(diào)相關(guān)。

2 YAP結(jié)構(gòu)與功能

YAP是轉(zhuǎn)錄激活的輔助因子。Yes是一種Src家族蛋白酪氨酸激酶。1995年，Sudol鑒定并克隆出與Yes原癌基因產(chǎn)物Src同源結(jié)構(gòu)域3結(jié)合的蛋白，該蛋白分子量為65 kD，富含脯氨酸，將其命名為Yes相關(guān)蛋白。YAP沒有明確的DNA結(jié)合域，因此作為轉(zhuǎn)錄共激活因子與TEAD結(jié)合調(diào)控下游靶基因表達(dá)。Hippo酶聯(lián)反應(yīng)是最基本的YAP表達(dá)調(diào)節(jié)信號；當(dāng)Hippo通路激活時，哺乳動物STE20樣激酶（MST1/2）與調(diào)節(jié)蛋白SAV1結(jié)合形成活性激酶磷酸化并激活大腫瘤抑制激酶（LATS1/2），活化的LATS1/2磷酸化YAP（phosphorylates YAP，pYAP），pYAP在胞質(zhì)中通過蛋白酶體途徑降解［4］，從而達(dá)到抑制器官過度增長的作用。當(dāng)Hippo通路失活，YAP核易位與TEAD核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)。除經(jīng)典Hippo通路，機械應(yīng)力是調(diào)節(jié)YAP表達(dá)的另一因素，該因素似乎獨立于Hippo通路，可直接激活YAP。

3 NAFLD

NAFLD逐漸成為全球慢性肝病主要原因。NAFLD相關(guān)肝移植率和病死率逐年增加，與肝外并發(fā)癥共存相關(guān)，2型糖尿病患者的NAFLD發(fā)病率為47.3%～66.7%，肥胖患者中高達(dá)80%［5］。雖然NAFLD與上述因素呈密切相關(guān)性，但是其具體機制仍不清楚。從組織形態(tài)上觀察，NAFLD涵蓋疾病的一系列形態(tài)，包括伴有或不伴有輕度炎癥的脂肪變性和伴有肝細(xì)胞氣球樣變的壞死亞型。從病理機制上觀察，NAFLD是脂肪代謝合成功能紊亂的結(jié)果，肝臟是脂肪酸代謝的核心器官，主要通過血漿攝取及從頭生物合成兩種方式促進(jìn)脂肪酸積累；正常情況下，肝臟以甘油三酯形式儲存少量脂肪酸；而當(dāng)脂肪生成增加或脂肪酸氧化減少則會導(dǎo)致肝脂質(zhì)沉積［6］。脂質(zhì)蓄積引起的脂毒性會導(dǎo)致肝細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、組織修復(fù)性再生和纖維形成，盡管研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝障礙、炎癥等機制參與調(diào)節(jié)疾病過程，然而對其調(diào)控的下游機制仍需要進(jìn)一步研究。

4 NAFLD與HIF-1α/YAP

NAFLD在不同疾病進(jìn)展時期均有相應(yīng)的分子機制參與調(diào)節(jié)，其中HIF-1α/YAP信號通路作用于疾病全程，并逐漸成為NAFLD機制研究熱點。除在肝細(xì)胞糖酵解中發(fā)揮關(guān)鍵作用，HIF-1α/YAP在脂質(zhì)代謝重編程中也至關(guān)重要。YAP是一種強大的調(diào)節(jié)因子，受細(xì)胞生存環(huán)境變化而表達(dá)，在肝脂質(zhì)積累、炎癥發(fā)生、膠原沉積過程具有調(diào)節(jié)作用，與HIF-1α結(jié)合促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)［7］，在脂質(zhì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷修復(fù)中協(xié)調(diào)發(fā)揮作用。簡要介紹高脂飲食（high fat diet，HFD）及棕櫚酸（palmitic acid，PA）誘導(dǎo)HIF-1α/YAP軸激活在NAFLD及其相關(guān)纖維化中的病理機制（圖1）。

圖1 HIF-1α/YAP調(diào)控NAFLD相關(guān)機制Figure 1 Mechanistic diagram of HIF-1α/YAP regulation of NAFLD

4.1 NAFL與HIF-1α/YAP NAFLD是一種以肝細(xì)胞脂肪沉積為首發(fā)癥狀的疾病。長期攝入高脂肪飲食的小鼠肝臟出現(xiàn)疾病相關(guān)性缺氧，主要由肝細(xì)胞體積增加、肝臟組織血管床減少和消耗氧氣的脂肪酸代謝增加所導(dǎo)致。HIF-1α是組織缺氧后適應(yīng)性改變的主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，可防止NAFLD進(jìn)展過程中肝脂質(zhì)積累。具體表現(xiàn)為，當(dāng)肝細(xì)胞特異性HIF-1α缺陷時，會促進(jìn)HFD小鼠肝脂質(zhì)沉積［8-9］。高脂環(huán)境誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)增加的機制尚不清楚，ROS增加可能是其原因之一。肝臟作為脂質(zhì)代謝最大器官，當(dāng)發(fā)生脂肪代謝障礙，肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積，引起線粒體氧化呼吸鏈電子傳遞泄漏，ROS水平升高，誘導(dǎo)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性激活，隨后上調(diào)的HIF-1α通過氧化還原因子的激活誘導(dǎo)PHD2，導(dǎo)致HIF-1α降低［10］。此外，HIF-1α通過誘導(dǎo)PDK1表達(dá)，促進(jìn)有氧氧化轉(zhuǎn)換為無氧糖酵解，這種能量代謝失衡導(dǎo)致HIF-1α下調(diào)，促進(jìn)NAFLD脂質(zhì)沉積。這些結(jié)果表明肝脂肪變性與HIF-1α的調(diào)控有關(guān)，主要表現(xiàn)為早期高脂膳食誘導(dǎo)HIF-1α上調(diào)防止肝細(xì)胞脂肪變性，隨著高脂環(huán)境持續(xù)存在，HIF-1α活性下調(diào)，NAFL發(fā)生。Hippo信號通路調(diào)控YAP活性，除了控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞分化、代謝重編程等生理過程也與Hippo通路有關(guān)。其中脂肪代謝重編程是YAP信號調(diào)節(jié)的中心點。YAP信號介導(dǎo)胰島素受體底物2與絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）信號下調(diào)，從而預(yù)防小鼠肝臟脂肪變性［11］，YAP和AKT協(xié)同作用維持肝脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。YAP還直接與脂肪酸合成酶和30-羥甲基戊二酰輔酶A還原酶啟動子上的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP-1c和SREBP-2）相互作用，刺激轉(zhuǎn)錄并誘導(dǎo)肝脂肪從頭生成增加［12］。與上述發(fā)現(xiàn)一致的是，YAP也可以抑制糖異生基因表達(dá)而減少脂肪酸消耗，間接促進(jìn)脂肪酸積累［13］。同樣在飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過抑制YAP與SREBP-1c/SREBP-2之間相互作用可防止肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和高脂血癥［12］。這表明YAP調(diào)控脂質(zhì)代謝，與脂質(zhì)沉積之間存在聯(lián)系。

4.2 NASH與HIF-1α/YAP 據(jù)統(tǒng)計［14］，在美國人群中有3%～6%的個體罹患NASH，在代謝性疾病和肥胖患者中更為普遍。NAFLD疾病進(jìn)展過程中，NASH階段炎癥浸潤是導(dǎo)致纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，高脂膳食、缺氧、代謝紊亂等是主要危險因素。隨著肝脂質(zhì)沉積，肝細(xì)胞發(fā)生壞死，NAFLD從NAFL發(fā)展為NASH，肝Kupffer細(xì)胞在此過程發(fā)揮著重要作用。在高脂膳食引起的NASH中，游離脂肪酸是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的脂毒性物質(zhì)之一，主要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等不同途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。正常情況下，Kupffer細(xì)胞通過上調(diào)自噬來維持細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)［15］。飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中，Kupffer細(xì)胞的促炎作用與HIF-1α水平上調(diào)，這些改變與自噬通量減少相關(guān)［16］。該結(jié)果進(jìn)一步在人體樣本中得以驗證，經(jīng)檢測，NASH患者與健康對照者相比，Kupffer細(xì)胞數(shù)量顯著增加，HIF-1α上調(diào)，自噬通量受損［16］。HIF-1α通過自噬介導(dǎo)炎癥反應(yīng)同樣在細(xì)胞中得以驗證，表現(xiàn)為下調(diào)肝Kupffer細(xì)胞中PA誘導(dǎo)的自噬通量，并上調(diào)Kupffer細(xì)胞引起的炎癥，這種炎癥由HIF-1α直接介導(dǎo)，而不是由自噬通量介導(dǎo)［16］。這種因HIF-1α和自噬軸失調(diào)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在NASH發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。另外，HIF-1α上調(diào)促進(jìn)IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子信號釋放，激活肝細(xì)胞內(nèi)炎癥小體/caspase-1，促進(jìn)NASH發(fā)展［17］。

氧化應(yīng)激在NASH肝細(xì)胞損傷中具有關(guān)鍵作用，各種來源的ROS驅(qū)動NAFLD進(jìn)展。有實驗［18］表明，在高脂處理的肝細(xì)胞中，ROS可上調(diào)HIF-1α，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)基因結(jié)構(gòu)域家族成員1A的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞高脂應(yīng)激與損傷。而另一實驗［19］則證明，當(dāng)HIF-1α反義寡核苷酸抑制小鼠HIF-1α表達(dá)后顯著降低肝脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的表達(dá)，從而改善脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及肝臟胰島素抵抗。體內(nèi)、體外實驗結(jié)果相反，HIF-1α在NASH肝損傷中的作用仍有待于進(jìn)一步闡明。

NAFLD脂質(zhì)積累促進(jìn)脂毒性與線粒體功能障礙，繼而引發(fā)肝細(xì)胞死亡、炎癥、纖維化，其中肝細(xì)胞死亡促進(jìn)信號分子釋放［20］，是NASH炎癥進(jìn)展的關(guān)鍵［21］，NASH和NAFL的本質(zhì)區(qū)別是前者存在肝細(xì)胞大量死亡［22］，這種死亡常由游離脂肪酸誘導(dǎo)的脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)，因此，降低NASH階段脂毒性，可能是緩解肝細(xì)胞應(yīng)激的策略之一。在PA誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞系HepG 2細(xì)胞脂毒性產(chǎn)生的早期階段，HIF-1α通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物防止HepG 2細(xì)胞凋亡；若HepG 2細(xì)胞持續(xù)暴露于PA，則觀察到這種保護(hù)效果消失［23］，此現(xiàn)象可能由信號通路負(fù)反饋抑制HIF-1α引起。

Kupffer細(xì)胞肝臟浸潤是促進(jìn)HFD誘導(dǎo)的NASH發(fā)展重要因素［24-25］。除NOD樣受體蛋白3/caspase-1/IL-1β經(jīng)典通路介導(dǎo)NASH發(fā)展之外，Kupffer細(xì)胞通過Hippo/YAP通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存活與增殖［26］。研究［27］表明，HFD誘導(dǎo)的野生型NASH小鼠肝Kupffer細(xì)胞YAP以及YAP介導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1、TNF-α、IL-6等炎性因子上調(diào)，從而使肝臟炎癥進(jìn)一步加重，YAP在Kupffer中調(diào)節(jié)NASH肝臟炎癥的作用為NASH治療提供新靶點。

肝細(xì)胞是驅(qū)動NASH發(fā)展的主要信號來源，肝細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在機制之一可能是YAP信號通路的激活［28］。NASH肝細(xì)胞中YAP活性增加誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（HSC）轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)炎癥浸潤及肝臟纖維化，說明肝細(xì)胞YAP表達(dá)水平與肝臟炎癥、纖維化程度相關(guān)，并且肝細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞趨化因子作為YAP通路下游關(guān)鍵靶標(biāo)，驅(qū)使巨噬細(xì)胞浸潤，促進(jìn)NASH炎癥加重［29］。除此之外，一項關(guān)于NAFLD恒河猴的研究［30］發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞YAP的表達(dá)水平與肝脂肪變性和纖維化程度呈正相關(guān)，其機制是YAP通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路，促進(jìn)肝臟由NAFL進(jìn)展到NASH或者直接進(jìn)展為肝纖維化。

4.3 NAFLD相關(guān)纖維化與HIF-1α/YAP NAFLD相關(guān)纖維化的疾病表型由環(huán)境、遺傳因素相互作用引起，肝細(xì)胞持續(xù)性脂肪沉積導(dǎo)致微循環(huán)灌注減少，引起肝臟損傷與損傷后修復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積。缺氧是HFD誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的結(jié)果與觸發(fā)因素，而HIF-1α是缺氧合并NASH相關(guān)肝纖維化的信號調(diào)節(jié)關(guān)鍵調(diào)控因子［31］。

肝細(xì)胞內(nèi)HIF-1α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是NAFLD纖維化發(fā)生的重要因素。HFD喂養(yǎng)小鼠發(fā)生NASH，并伴有顯著的肝纖維化，而肝細(xì)胞特異性敲除HIF-1α，小鼠肝纖維化程度明顯減輕，膠原蛋白含量減少近80%［32］，HIF-1α對NAFLD纖維化的調(diào)控作用在小鼠模型中已得到證實［33］。體外實驗［32］進(jìn)一步證明HIF-1α是NAFLD膠原交聯(lián)所必需，已證實肝細(xì)胞腫瘤抑制因子（phosphatase and tensin homolog，PTEN）下調(diào)可促進(jìn)NAFLD纖維化，而HIF-1α作為上游關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制，在PA誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積細(xì)胞模型中，HIF-1α上調(diào)介導(dǎo)PTEN/NF-κB-P65信號通路促進(jìn)膠原沉積。

肝內(nèi)肌成纖維細(xì)胞積累是NAFLD纖維化中心環(huán)節(jié)，主要來源于活化的HSC，自噬、氧化應(yīng)激、缺氧、脂質(zhì)代謝和受體介導(dǎo)信號在內(nèi)的多種途徑揭示HSC活化的復(fù)雜機制，HIF-1α是介導(dǎo)下游相關(guān)基因誘導(dǎo)HSC分化為肌成纖維細(xì)胞的信號之一［34］。研究［35］發(fā)現(xiàn)，HFD誘導(dǎo)的NASH小鼠HSC中HIF-1α表達(dá)升高時具有促纖維化作用，且與肝組織纖維化水平呈正相關(guān)。此外，研究人員在NAFLD患者肝臟樣本RNA測序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，YAP在纖維化階段表達(dá)上調(diào)。同時在HFD所致NAFLD小鼠肝臟中進(jìn)一步證明，肝細(xì)胞特異性YAP敲除可降低NAFLD相關(guān)纖維化基因表達(dá)，表明YAP在NAFLD相關(guān)纖維化中具有致病作用［36］。

肝纖維化病理機制主要是損傷修復(fù)失衡及成熟肝細(xì)胞再生缺陷，多種信號調(diào)節(jié)反應(yīng)肝細(xì)胞受損再生機制的復(fù)雜性。健康肝臟中，YAP調(diào)控肝體積大小與成熟細(xì)胞再生，在肝臟生長過程中有重要作用。在NAFLD肝臟中，YAP過表達(dá)并喪失調(diào)節(jié)肝組織正常再生功能；反應(yīng)性導(dǎo)管細(xì)胞（reactive ductal cells，RDC）的積累與肝纖維化嚴(yán)重程度及肝硬化相關(guān)死亡風(fēng)險密切相關(guān)；HFD誘導(dǎo)的NASH相關(guān)纖維化中YAP核陽性主要定位于RDC，這種細(xì)胞同時表達(dá)骨橋蛋白（osteopontin，OPN），是細(xì)胞外基質(zhì)中的連接蛋白［37］。免疫組化雙重染色顯示OPN與YAP在NAFLD相關(guān)纖維化RDC核中同時強陽性表達(dá)，表明肝細(xì)胞損傷修復(fù)期間YAP上調(diào)促進(jìn)RDC積累及OPN介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)肝臟纖維化發(fā)展，而非功能型肝細(xì)胞有效再生［38］。HSC是細(xì)胞外基質(zhì)主要來源，YAP同樣在活化的HSC中表達(dá)；肝纖維化階段細(xì)胞外基質(zhì)沉積，細(xì)胞對基質(zhì)剛度增加的感知會導(dǎo)致YAP核易位，HSC對基質(zhì)感知依賴于整合素信號，YAP作為活化的HSC中整合素依賴性信號傳導(dǎo)的重要效應(yīng)因子，調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外基質(zhì)互相作用的穩(wěn)定性，促進(jìn)NAFLD纖維化表型，動物實驗中抑制YAP后可改善纖維化［39］。

4.4 代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）與HIF-1α/YAP NAFLD不僅僅是單純的肝臟疾病，常與肥胖、血脂異常、2型糖尿病及代謝綜合征密切相關(guān)［40-41］。因此NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟表現(xiàn)，屬于MAFLD范疇。而最新定義的MAFLD，是指肝內(nèi)甘油三酯含量≥5%，并且存在以下三種情況之一，即超重/肥胖、糖尿病和代謝紊亂［42］。部分NAFLD病患常伴有糖尿病、高血壓、胰島素抵抗等并發(fā)癥。HIF-1α通過調(diào)控相關(guān)代謝變化促進(jìn)NAFLD發(fā)展為MAFLD［43］，在上述并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。在幾項回顧性研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者常伴有心血管疾病［44-45］。動物研究［46］證明，HIF-1α是導(dǎo)致高血壓疾病模型中肝損傷易感性增強的原因，在長期HFD環(huán)境下，HIF-1α介導(dǎo)心血管疾病模型中NAFLD進(jìn)一步加重。在NAFLD合并代謝綜合征中，有研究［47］顯示HIF-1α激活促進(jìn)胰島素抵抗，然而也有研究［7］表明相反結(jié)果，即HIF-1α激活可防止肥胖和改善胰島素抵抗，這種不一致說明HIF-1α調(diào)控MAFLD存在個體差異，可能與HIF-1α翻譯后修飾相關(guān)。肝臟是許多生理代謝過程的關(guān)鍵樞紐，包括脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)，然而，NAFLD肝臟功能被抑制，在脂肪變性的小鼠肝臟中，肝細(xì)胞HIF-1α通過介導(dǎo)水通道蛋白抑制肝細(xì)胞水分分泌，濃縮膽汁，促進(jìn)膽固醇結(jié)石形成［48］，HIF-1α上調(diào)抑制膽汁代謝，促進(jìn)NASH期間肝酶表達(dá)升高。肝臟通過調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮核心作用，NAFL合并胰島素抵抗是代謝失調(diào)的常見特征。Hippo通路失活導(dǎo)致多種代謝疾病發(fā)生［26］，YAP可抑制調(diào)節(jié)肝臟糖異生的基因轉(zhuǎn)錄，即通過下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1［13］，降低血糖水平，但同時間接抑制了肝臟脂質(zhì)代謝。盡管HIF-1α/YAP調(diào)節(jié)NAFLD和糖代謝、脂代謝之間相關(guān)性的具體機制仍不清楚，但可從現(xiàn)有證據(jù)觀察到HFD通過HIF-1α/YAP軸促進(jìn)NAFLD表型及相關(guān)代謝趨勢變化。

5 展望

NAFLD是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，鑒于人口基數(shù)龐大及醫(yī)療條件有限，針對NAFLD患者的全面覆蓋診療方法似乎不能夠現(xiàn)實。且由于環(huán)境與基因互相作用，NAFLD疾病發(fā)展程度在不同患者間存在較大個體差異。因此，根據(jù)環(huán)境因素、易感基因、疾病發(fā)展程度將重點人員納入監(jiān)護(hù)至關(guān)重要。雖然HIF-1α與YAP在NAFLD的研究中已經(jīng)取得一些成果，但探索HIF-1α/YAP在不同階段如何調(diào)控疾病發(fā)展是解決NAFLD的關(guān)鍵。尤其是HIF-1α/YAP在NAFLD表觀遺傳學(xué)中的調(diào)控作用。此外，肝臟疾病中HIF-1α/YAP在不同細(xì)胞中的異質(zhì)性值得關(guān)注。隨著研究人員對HIF-1α/YAP作用機制的不斷探索，該分子通路或許可以作為NAFLD患者易感基因的一個新靶點，開發(fā)出靶向該分子通路的藥物將為NAFLD的治療提供新的思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張華負(fù)責(zé)擬定寫作思路并撰寫文章；寇萱萱、鄧婧鑫參與相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)的收集與整理；張建剛審校并修改論文。