任朦， 陶軍秀， 李紫明， 郝琦， 楊益， 施雨峰， 劉逸藩， 許悅， 鄭通通，李曉東，

1 湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院， 武漢 430065； 2 湖北省中醫(yī)院肝病科， 中醫(yī)肝腎研究及應用湖北省重點實驗室， 武漢 430061； 3 湖北省中醫(yī)藥研究院， 武漢 430074

據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年全球癌癥統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌是第6位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，約有90.6萬新發(fā)病例和83萬死亡病例［1］。原發(fā)性肝癌中接近90%為肝細胞癌（以下簡稱肝癌），目前，肝癌的發(fā)病率仍在不斷上升［2］。2022年，國家癌癥中心發(fā)布的2016年全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在我國，肝癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第3位，死亡率居第2位，嚴重威脅我國人民的生命健康［3］。HBV感染是肝癌的首要病因，尤其是在東亞及非洲國家［4］。我國肝硬化和肝癌患者中，病因為HBV者分別占77%和86%［5］。近年來，隨著診療技術的提升，接受根治性治療的巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）0或A期肝癌患者，其5年總生存率高達69.0%～86.2%［6］。因此，慢性乙型肝炎（CHB）患者作為肝癌高危人群，亟需進行連續(xù)、系統(tǒng)、定期的肝癌監(jiān)測，以實現(xiàn)肝癌早期診斷和治療的目標。

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［7］推薦，借助于肝臟超聲和血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查。多項研究［8-9］表明有CHB病史的患者更積極參與肝癌篩查，但目前有關CHB患者長期肝癌定期監(jiān)測依從性的相關研究較少。鑒于肝癌的高發(fā)病率及高病死率，迫切需要開展CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性的臨床研究。故課題組對前期參與本中心臨床研究且結束臨床研究時間＞4年的CHB患者進行肝癌監(jiān)測依從性及影響因素分析，以期為臨床制訂CHB患者的肝癌監(jiān)測方案及為提高患者預后提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年6月—2016年12月在湖北省中醫(yī)院肝病科參加課題研究的465例CHB患者作為研究對象。課題組在隨訪結束后均對所有患者進行健康宣傳教育，即作為肝癌高危人群，建議CHB患者至少每隔6個月進行1次肝癌早期篩查，篩查項目主要包括肝臟超聲顯像和血清AFP。

1.2 納排標準

1.2.1 納入標準 （1）年齡≥18周歲；（2）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［10］的診斷標準；（3）參與本中心臨床研究且結束臨床研究時間＞4年；（4）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）合并感染其他病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等其他肝病患者；（2）合并精神障礙或不能配合調查的患者。

1.3 資料收集 2020年9月—2021年12月，聯(lián)系前期參與課題研究的CHB患者參與隨訪，內容包括：（1）患者一般情況，包括性別、年齡、肝癌監(jiān)測頻率（近5年，監(jiān)測頻率≥2次/年，定義為定期監(jiān)測依從性好）、婚姻狀態(tài)、經濟收入、文化程度、家族史、HBV DNA（＜50 IU/mL，判斷為陰性）、服用抗病毒藥物情況等；（2）中醫(yī)證候評分，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［11］自行設計，經相關肝病專家論證后修訂而成（附錄A），該問卷主要評判受試者疾病嚴重程度，共26個條目，如口干、口苦、食欲、脅肋疼痛、倦怠乏力、腰酸、失眠、多夢等，每個條目最低得分0分，最高得分3分，未進行標準化，得分越高，癥狀越重。所有隨訪人員均經過統(tǒng)一培訓，按照統(tǒng)一標準對患者進行隨訪。

1.4 質量控制 在問卷調查填寫前，隨訪人員向患者解釋調查目的，取得患者知情同意簽字及配合；問卷調查表在數(shù)據(jù)錄入前由專人進行核查，如有疑問，由2名隨訪人員補訪修正。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以表示；非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 本研究共隨訪患者323例（電話隨訪100例，門診到訪223例），失訪138例，死亡4例（3例因肝癌死亡，1例因腦溢血死亡），中位隨訪時間6.75（5.75～8.50）年。其中男251例，女72例。累積肝癌發(fā)生率3.72%（12/323），其中男10例，女2例，不同性別人群肝癌發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。發(fā)生肝癌的患者平均年齡（50.58±7.72）歲。12例肝癌患者中，50%（6/12）為主動檢出，其中5例BCLC分期為A期，1例C期，目前均病情穩(wěn)定；50%（6/12）為被動檢出，其中4例在外院檢出（2例存活），分期不詳，2例在本院檢出（1例存活），分別為BCLC A期和C期。納入回歸模型分析223例，病例篩選流程見圖1。

圖1 病例篩選流程Figure 1 Case screening flow chart

2.2 監(jiān)測人群特征分析 323例CHB患者，電話隨訪100例，其中52例拒絕配合隨訪，僅獲知現(xiàn)有疾病情況；48例獲知近5年肝癌定期監(jiān)測頻率、抗病毒藥物服用情況、疾病狀態(tài)等資料，但缺乏月收入、文化程度、中醫(yī)證候評分、HBV DNA載量等一般資料。48例CHB患者中，男38例，女10例，平均年齡（47.6±1.8）歲，22.92%（11/48）的患者定期監(jiān)測肝癌指標，29.17%（14/48）的患者停用抗病毒藥物。門診到訪CHB患者223例，男171例，女52例，年齡28～71歲，平均（49.8±9.7）歲。定期進行肝癌監(jiān)測患者占30.94%（69/223），男性31.0%（53/171），女性30.8%（16/52），45～60歲的CHB患者居多，占55.2%（123/223），94.2%（210/223）的患者為中學、大專及以上學歷，月收入3 000～10 000元人群占65.9%（147/223）。47.1%（105/223）的患者長期接受CHB相關健康宣傳教育，82.1%（183/223）的CHB患者堅持服用抗病毒藥物，92.8%（207/223）的患者未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，HBV DNA陰性患者占84.3%（188/223）。具有乙型肝炎家族史的患者占58.7%（131/223），具有肝癌家族史的患者占27.4%（61/223）。監(jiān)測人群特征情況詳見表1。

表1 CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors influencing regular monitoring of hepatocellular carcinoma in CHB patients

2.3 不同特征CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性比較單因素分析結果顯示：不同年齡、是否長期接受健康教育、是否持續(xù)服用抗病毒藥物、HBV DNA陽性和陰性CHB患者的肝癌定期監(jiān)測依從性比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.4 多因素Logistic回歸分析CHB患者肝癌監(jiān)測依從性的影響因素 以是否定期進行肝癌監(jiān)測為因變量，根據(jù)臨床經驗控制混雜因素，將性別、年齡、是否長期接受健康宣傳教育、肝癌家族史、抗病毒藥物服用情況、HBV DNA及病程納入Logistic回歸方程模型（賦值情況見表2），模型總體有意義（χ2＝53.507，P＜0.001），模型擬合優(yōu)度效果較好（P＞0.05）。多因素分析結果顯示，相較于45～60歲CHB患者，年齡≥60歲的CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性較差（OR＝0.197，95%CI：0.050～0.777，P＝0.020）；長期接受健康宣傳教育可提高肝癌定期監(jiān)測的依從性（OR＝4.810，95%CI：2.219～10.429，P＜0.001）（表3）。

表2 CHB患者肝癌監(jiān)測依從性影響因素的Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Variable assignment table for Logistic regression analysis of factors influencing hepatocellular carcinoma monitoring compliance in CHB patients

表3 CHB患者肝癌監(jiān)測依從性的影響因素分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of compliance for hepatocellular carcinoma monitoring in patients with CHB

3 討論

本研究通過對前期參加課題研究且結束臨床研究時間＞4年的CHB患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)作為肝癌高危人群的CHB患者，30.94%的患者堅持進行肝癌定期監(jiān)測。韓國一項全國人口歷史隊列研究［12］顯示，在414 074例成人CHB患者中，定期隨訪者占22.9%；云南省某醫(yī)院肝癌高危人群1年肝癌監(jiān)測依從性為18.67%［13］，故CHB患者隨訪依從性及肝癌定期監(jiān)測依從性有待進一步提高。一項來自上海的隨機對照試驗［14］表明，一年兩次的肝癌篩查將肝癌的死亡率降低了37%。因此，應積極推進肝癌高危人群的定期監(jiān)測，以期在肝癌發(fā)生的早期階段進行臨床干預。

本研究結果顯示，年齡是影響CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性的因素之一，相較于45～60歲，年齡≥60歲CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性下降約81.3%。研究［15］證實，年齡＞40歲、男性、有肝癌家族史是肝癌發(fā)生的危險因素，且隨著年齡的增加，肝癌發(fā)生風險增加。目前，抗HBV治療仍無法完全避免肝癌的發(fā)生［16］。本研究通過對CHB患者隨訪發(fā)現(xiàn)，年齡在45～60歲的患者肝癌監(jiān)測依從性更高，可能原因是此年齡階段的CHB患者多肩負家庭責任，更加關注自身健康狀態(tài)，故肝癌監(jiān)測的依從性好。隨著年齡的增長，由于病程較長、經濟費用等原因，≥60歲的CHB患者逐漸開始降低了對疾病的重視程度，產生了監(jiān)測疲勞，同時也存在一定程度的僥幸心理，從而導致該年齡段的CHB患者肝癌監(jiān)測依從性較差。提示醫(yī)務人員在臨床工作中應重點關注年齡≥60歲的CHB患者，建立針對性的肝癌定期監(jiān)測依從性宣傳教育方案，以提高高齡患者肝癌監(jiān)測依從性，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，長期接受健康宣傳教育比未長期接受健康宣傳教育的CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性約提高3.81倍。健康教育通常被納入癌癥預防規(guī)劃［17］。一項旨在評估健康教育對參與宮頸癌篩查計劃影響的系統(tǒng)評價［18］證實，與接受常規(guī)治療的女性相比，接受宮頸癌健康宣傳教育的女性宮頸癌篩查率顯著提高。健康宣傳教育的核心在于教育人們樹立健康意識、改變不良的生活行為方式，養(yǎng)成良好的生活習慣，以降低或消除影響健康的危險因素。目前，慢病管理和健康宣傳教育多用于慢性病患者群體，依托臨床課題研究而開展。因此，醫(yī)務人員須有效開展針對CHB患者的長期健康教育工作，提高對疾病發(fā)展趨勢的知識儲備和科學認識，積極對待疾病，提高肝癌監(jiān)測依從性，有助于肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者生存率。

一項針對2 328例的CHB患者長期隨訪隊列研究［19］表明，有肝癌家族史，基線更高的HBV DNA水平，HBeAg陽性，末次隨訪更高的ALT、HBV DNA水平以及無抗病毒治療是CHB患者長期隨訪依從性的獨立影響因素。在本研究中，肝癌家族史、是否抗病毒治療、HBV DNA水平等因素不是CHB患者肝癌監(jiān)測依從性的獨立影響因素，可能與以下幾個方面有關：（1）本研究中27.4%的CHB患者有肝癌家族史，占比較少；（2）本研究的隨訪人群前期均參加了本中心的臨床課題研究，對CHB的發(fā)展有一定程度的認識，知曉服用抗病毒藥物的重要性，堅持服用抗病毒藥、HBV DNA陰性的CHB患者占比較高（分別為82.1%、84.3%），可能對結果有一定的影響，也進一步說明了健康宣傳教育的重要性。

本研究存在的不足之處：（1）本研究對象結束臨床研究課題出組時間最長8年，周期較長，部分患者未定期隨訪；（2）肝癌相關血清學指標變化對CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性的影響未予以分析。后期需加強對CHB患者的有效隨訪，擴大隨訪人數(shù)，進一步深入研究，為制訂長期宣傳教育方案提供臨床依據(jù)。

綜上所述，CHB患者肝癌監(jiān)測的依從性有待進一步提高，年齡和是否長期接受健康教育是CHB患者定期進行肝癌監(jiān)測的獨立影響因素。在未來的臨床工作中，醫(yī)務人員需針對不同年齡階段的CHB患者進行分層健康宣傳教育，增強CHB患者對疾病的正確認識和積極心態(tài)，以期提高CHB患者肝癌定期監(jiān)測依從性。

倫理學聲明：本研究方案于2019年4月4日經由湖北省中醫(yī)院倫理委員會審批，批號：HBZY2019-C13-01，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：任朦、陶軍秀負責資料分析，撰寫論文；李紫明、郝琦、楊益、施雨峰、劉逸藩、許悅、鄭通通參與數(shù)據(jù)收集及整理；李曉東負責指導撰寫文章并最后定稿。